Новобиоцин - Novobiocin

Не путать с сидерофорным антибиотиком альбомицин.
Новобиоцин
Новобиоцин2DCSD.svg
Модель заполнения пространства молекулы новобиоцина
Клинические данные
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Маршруты
администрация		внутривенный
Код ATCvet
Фармакокинетический данные
Биодоступностьнезначительная пероральная биодоступность
Метаболизмвыводится в неизмененном виде
Устранение период полураспада6 часов
Экскрецияпочечный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.005.589 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC31ЧАС36N2О11
Молярная масса612,624 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавленияОт 152 до 156 ° C (от 306 до 313 ° F) (разл.)
  (проверять)

Новобиоцин, также известный как альбамицин или же катомицин, является аминокумарин антибиотик, который вырабатывается актиномицетом Streptomyces niveus, который недавно был определен как субъективный синоним слова S. spheroides[1] член ордена Актинобактерии. Другие аминокумариновые антибиотики включают хлоробиоцин и кумермицин A1.[2] Впервые о новобиоцине сообщили в середине 1950-х годов (тогда он назывался стрептонивицин).[3][4]

Клиническое использование

Активен против Эпидермальный стафилококк и может использоваться, чтобы отличить его от других коагулазонегативных Staphylococcus saprophyticus, устойчивый к новобиоцину, в культуре.

Новобиоцин был лицензирован для клинического применения под торговым наименованием Альбамицин (Pharmacia И Upjohn ) в 1960-е гг. Его эффективность было продемонстрировано вдоклинический и клинический испытания.[5][6] С тех пор пероральная форма препарата была снята с продажи из-за недостаточной эффективности.[7] Новобиоцин - эффективный антистафилококковый средство, используемое для лечения MRSA.[8]

Механизм действия

Молекулярная основа действия новобиоцин, и другие похожие препараты хлоробиоцин и кумермицин A1 был исследован.[2][9][10][11][12] Аминокумарины очень мощный ингибиторы бактериальной ДНК-гиразы и работают, нацеливаясь на субъединицу GyrB фермента, участвующего в трансдукции энергии. Новобиоцин, как и другие аминокумарин антибиотики действуют как конкурентные ингибиторы АТФаза реакция, катализируемая GyrB. Активность новобиоцина значительно выше, чем у фторхинолоны которые также нацелены ДНК-гираза, но на другом участке фермента. Субъединица GyrA участвует в активности разрезания и лигирования ДНК.

Было показано, что новобиоцин слабо ингибирует С-конец эукариотического белка Hsp90 (высокий микромолярный IC50). Модификация каркаса новобиоцина привела к более селективным ингибиторам Hsp90.[13] Также было показано, что новобиоцин связывает и активирует грамотрицательный липополисахаридный переносчик LptBFGC.[14][15]

Структура

Новобиоцин - это аминокумарин. Новобиоцин можно разделить на три части; производное бензойной кислоты, остаток кумарина и новобиоза сахара.[9] Рентгеноструктурные исследования обнаружили, что комплекс лекарственное средство-рецептор новобиоцина и ДНК-гиразы показывает, что АТФ и новобиоцин имеют перекрывающиеся участки связывания на молекуле гиразы.[16] Перекрытие сайтов связывания кумарина и АТФ согласуется с тем, что аминокумарины являются конкурентными ингибиторами активности АТФазы.[17]

Связь структура – ​​деятельность

В структура деятельности отношения экспериментами было установлено, что удаление карбамоильная группа расположенные на новобиозе сахара приводят к резкому снижению ингибирующей активности новобиоцина.[17]

Биосинтез

Этот аминокумарин Антибиотик состоит из трех основных заместителей. Фрагмент 3-диметилаллил-4-гидроксибензойной кислоты, известный как кольцо A, является производным префенат и диметилаллил пирофосфат. Фрагмент аминокумарина, известный как кольцо B, происходит от L-тирозин. Последний компонент новобиоцина - производное сахара. L-новиоза, известная как кольцо C, которая является производным глюкозо-1-фосфата. Кластер биосинтетических генов новобиоцина был идентифицирован Хайде и его коллегами в 1999 г. (опубликовано в 2000 г.) из Streptomyces spheroides NCIB 11891.[18] Они идентифицировали 23 предполагаемых открытых рамки считывания (ORF) и более 11 других ORF, которые могут играть роль в биосинтезе новобиоцина.

Биосинтез кольца А (см. рисунок 1) начинается с префената, который является производным шикимовая кислота биосинтетический путь. Фермент NovF катализирует декарбоксилирование префенат при одновременном снижении уровня никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ+) производить НАДФН. После этого NovQ катализирует электрофильное замещение фенильного кольца на диметилаллил пирофосфат (DMAPP), иначе известное как пренилирование.[19] DMAPP может поступать либо по пути мевалоновой кислоты, либо по пути биосинтеза дезоксиксилулозы. Затем молекула 3-диметилаллил-4-гидроксибензоата подвергается двум окислительным декарбоксилированиям под действием NovR и молекулярного кислорода.[20] NovR - негемовая железооксигеназа с уникальным бифункциональным катализом. На первом этапе оба атома кислорода включаются из молекулярного кислорода, тогда как на втором этапе вводится только один атом, как это определено исследованиями по мечению изотопов. На этом формирование кольца A.

Рисунок 1. Схема биосинтеза бензамидной части новобиоцина (4-гидрокси-3- (3-метилбут-2-ен-1-ил) бензойная кислота)

Биосинтез кольца B (см. Рис. 2) начинается с натуральной аминокислоты L-тирозин. Затем он аденилируется и тиоэтерифицируется на пептидиловом белке-носителе (PCP) NovH посредством АТФ и сам NovH.[21] Затем NovI модифицирует эту связанную молекулу PCP, окисляя β-положение, используя НАДФН и молекулярный кислород. NovJ и NovK образуют гетеродимер J2K2, который является активной формой этой бензилоксигеназы.[22] Этот процесс использует NADP+ в качестве акцептора гидрида при окислении β-спирта. Этот кетон предпочтет существовать в виде енольного таутомера в растворе. Затем еще не идентифицированный белок катализирует селективное окисление бензола (как показано на рис. 2). При окислении этот промежуточный продукт самопроизвольно лактонизируется с образованием ароматического кольца B и теряет NovH в процессе.

Фигура 2. Биосинтез 3-амино-4,7-дигидрокси-2H-хромен-2-она компонента новобиоцина (кольцо B)

Биосинтез L-новиоза (кольцо C) показано в Рис. 3. Этот процесс начинается с глюкозо-1-фосфата, где NovV принимает dTTP и заменяет фосфатную группу на группу dTDP. NovT затем окисляет 4-гидроксигруппу с помощью НАД.+. NovT также выполняет дегидроксилирование 6-го положения сахара. Затем NovW эпимеризует 3 позицию сахара.[23] Метилирование позиции 5 осуществляется NovU и S-аденозил метионин (СЭМ). Наконец, NovS снова снижает положение 4, чтобы добиться эпимеризации этого положения из исходного глюкозо-1-фосфата, используя НАДН.

Рисунок 3. Биосинтез L-новиозного компонента новобиоцина (кольцо C)

Кольца A, B и C соединяются вместе и модифицируются, чтобы получить готовую молекулу новобиоцина. Кольца A и B связаны ферментом NovL с использованием АТФ для дифосфорилирования карбоксилатной группы кольца A, так что карбонил может подвергаться атаке аминогруппы на кольце B. Полученное соединение метилируется NovO и SAM перед гликозилированием.[24] NovM добавляет кольцо C (L-noviose) к гидроксильной группе, полученной из тирозина, с потерей dTDP. Другое метилирование осуществляется NovP и SAM в 4 позиции L-новиозный сахар.[25] Это метилирование позволяет NovN карбамилировать 3 положение сахара, как показано на Рис. 4 завершение биосинтеза новобиоцина.

Рисунок 4. Завершенный биосинтез новобиоцина из кольцевых систем А, B, и C.

Рекомендации

  1. ^ Lanoot B, Vancanneyt M, Cleenwerck I, Wang L, Li W, Liu Z, Swings J (май 2002 г.). «Поиск синонимов среди стрептомицетов с помощью SDS-PAGE цельноклеточных белков. Исправление видов Streptomyces aurantiacus, Streptomyces cacaoi subsp. Cacaoi, Streptomyces caeruleus и Streptomyces violaceus». Международный журнал систематической и эволюционной микробиологии. 52 (Пт 3): 823–9. Дои:10.1099 / ijs.0.02008-0. PMID  12054245.
  2. ^ а б Алессандра да Силва Эустакио (2004) Биосинтез аминокумариновых антибиотиков у Streptomyces: создание структурных аналогов с помощью генной инженерии и понимание регуляции производства антибиотиков. ДИССЕРТАЦИЯ
  3. ^ Hoeksema H .; Johnson J. L .; Хинман Дж. У. (1955). «Структурные исследования стрептонивицина, нового антибиотика». J Am Chem Soc. 77 (24): 6710–6711. Дои:10.1021 / ja01629a129.
  4. ^ Smith C.G .; Dietz A .; Сокольский В. Т .; Сэвидж Г. М. (1956). «Стрептонивицин, новый антибиотик. I. Открытие и биологические исследования». Антибиотики и химиотерапия. 6 (2): 135–142. PMID  24543916.
  5. ^ Раад И., Дароуиш Р., Хашем Р., Сачиловски М., Бодей Г.П. (ноябрь 1995 г.). «Антибиотики и профилактика микробной колонизации катетеров». Противомикробные препараты и химиотерапия. 39 (11): 2397–400. Дои:10.1128 / aac.39.11.2397. ЧВК  162954. PMID  8585715.
  6. ^ Раад II, Хашем Р.Й., Аби-Саид Д., Ролстон К.В., Уимби Э., Бузайд А.С., Легха С. (январь 1998 г.). «Проспективное перекрестное рандомизированное исследование профилактики новобиоцином и рифампицином для профилактики внутрисосудистых катетерных инфекций у онкологических больных, получавших интерлейкин-2». Рак. 82 (2): 403–11. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-0142 (19980115) 82: 2 <412 :: AID-CNCR22> 3.0.CO; 2-0. PMID  9445199.
  7. ^ «Определение того, что капсула АЛБАМИЦИНА (новобиоцин натрия), 250 миллиграммов, была снята с продажи по причинам безопасности или эффективности». Федеральный регистр. 19 января 2011 г.
  8. ^ Уолш Т.Дж., Стэндифорд ХК, Реболи А.С., Джон Дж.Ф., Маллиган М.Э., Рибнер Б.С., Монтгомери Д.З., Гетц МБ, Мэйхолл К.Г., Римланд Д. (июнь 1993 г.) «Рандомизированное двойное слепое испытание рифампицина с новобиоцином или триметоприм-сульфаметоксазолом против колонизации устойчивым к метициллину Staphylococcus aureus: предотвращение устойчивости к противомикробным препаратам и влияние факторов хозяина на исход». Противомикробные препараты и химиотерапия. 37 (6): 1334–42. Дои:10.1128 / aac.37.6.1334. ЧВК  187962. PMID  8328783.
  9. ^ а б Максвелл А. (август 1993 г.). «Взаимодействие кумариновых препаратов и ДНК-гиразы». Молекулярная микробиология. 9 (4): 681–6. Дои:10.1111 / j.1365-2958.1993.tb01728.x. PMID  8231802. S2CID  43159068.
  10. ^ Максвелл А. (февраль 1999 г.). «ДНК-гираза как лекарственная мишень». Сделки биохимического общества. 27 (2): 48–53. Дои:10.1042 / bst0270048. PMID  10093705.
  11. ^ Льюис Р.Дж., Цай FT, Wigley DB (август 1996 г.). «Молекулярные механизмы лекарственного ингибирования ДНК-гиразы». BioEssays. 18 (8): 661–71. Дои:10.1002 / bies.950180810. PMID  8760340. S2CID  9488669.
  12. ^ Максвелл А., Лоусон Д.М. (2003). «АТФ-связывающий сайт топоизомераз типа II как мишень для антибактериальных препаратов». Актуальные темы медицинской химии. 3 (3): 283–303. Дои:10.2174/1568026033452500. PMID  12570764.
  13. ^ Ю XM, Шен Джи, Некерс Л., Блейк Х., Хольцбайерлейн Дж., Кронк Б., Благг Б.С. (сентябрь 2005 г.). «Ингибиторы Hsp90, идентифицированные из библиотеки аналогов новобиоцина». Журнал Американского химического общества. 127 (37): 12778–9. Дои:10.1021 / ja0535864. PMID  16159253.
  14. ^ Мандлер, доктор медицины, Байдин В., Ли Дж., Пахил К.С., Оуэнс Т.В., Кане Д. (июнь 2018 г.). «Новобиоцин усиливает активность полимиксина, стимулируя транспорт липополисахаридов». Журнал Американского химического общества. 140 (22): 6749–6753. Дои:10.1021 / jacs.8b02283. ЧВК  5990483. PMID  29746111.
  15. ^ May JM, Owens TW, Mandler MD, Simpson BW, Lazarus MB, Sherman DJ, Davis RM, Okuda S, Massefski W., Ruiz N, Kahne D (декабрь 2017 г.). «Антибиотик новобиоцин связывает и активирует АТФазу, которая обеспечивает транспорт липополисахаридов». Журнал Американского химического общества. 139 (48): 17221–17224. Дои:10.1021 / jacs.7b07736. ЧВК  5735422. PMID  29135241.
  16. ^ Цай Ф. Т., Сингх О. М., Скаржински Т., Вонакотт А. Дж., Уэстон С., Такер А., Пауптит Р. А., Бриз А. Л., Пойзер Дж. П., О'Брайен Р., Лэдбери Дж. Э., Уигли Д. Б. (май 1997 г.). «Кристаллическая структура с высоким разрешением 24-кДа фрагмента гиразы B из E. coli в комплексе с одним из самых мощных ингибиторов кумарина, хлоробиоцином». Белки. 28 (1): 41–52. Дои:10.1002 / (sici) 1097-0134 (199705) 28: 1 <41 :: aid-prot4> 3.3.co; 2-b. PMID  9144789.
  17. ^ а б Flatman RH, Eustaquio A, Li SM, Heide L, Maxwell A (апрель 2006 г.). «Взаимосвязь структура-активность ингибиторов гиразы аминокумаринового типа и топоизомеразы IV, полученных с помощью комбинаторного биосинтеза». Противомикробные препараты и химиотерапия. 50 (4): 1136–42. Дои:10.1128 / AAC.50.4.1136-1142.2006. ЧВК  1426943. PMID  16569821.
  18. ^ Стеффенски М., Мюленвег А., Ван З. X, Ли С. М., Хайде Л. (май 2000 г.). «Идентификация кластера генов биосинтеза новобиоцина Streptomyces spheroides NCIB 11891». Противомикробные препараты и химиотерапия. 44 (5): 1214–22. Дои:10.1128 / AAC.44.5.1214-1222.2000. ЧВК  89847. PMID  10770754.
  19. ^ Pojer F, Wemakor E, Kammerer B, Chen H, Walsh CT, Li SM, Heide L (март 2003 г.). «CloQ, пренилтрансфераза, участвующая в биосинтезе хлоробиоцина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (5): 2316–21. Bibcode:2003ПНАС..100.2316П. Дои:10.1073 / pnas.0337708100. ЧВК  151338. PMID  12618544.
  20. ^ Пойер Ф., Калих Р., Каммерер Б., Ли С.М., Хайде Л. (август 2003 г.). «CloR, бифункциональная негемовая оксигеназа железа, участвующая в биосинтезе хлоробиоцина». Журнал биологической химии. 278 (33): 30661–8. Дои:10.1074 / jbc.M303190200. PMID  12777382.
  21. ^ Чен Х., Уолш СТ (апрель 2001 г.). «Образование кумарина в биосинтезе новобиоцина: бета-гидроксилирование аминоацильного фермента тирозил-S-NovH цитохромом P450 NovI». Химия и биология. 8 (4): 301–12. Дои:10.1016 / S1074-5521 (01) 00009-6. PMID  11325587.
  22. ^ Паколек М., Хиллсон, штат Нью-Джерси, Уолш, Коннектикут (сентябрь 2005 г.). «NovJ / NovK катализируют бензильное окисление фермента бета-гидроксил тирозил-S-пантетеинил во время образования аминокумаринового кольца в биосинтезе новобиоцина». Биохимия. 44 (38): 12819–26. CiteSeerX  10.1.1.569.1481. Дои:10.1021 / bi051297m. PMID  16171397.
  23. ^ Туи Т.Т., Ли Х.К., Ким К.Г., Хайде Л., Сон Дж. К. (апрель 2005 г.). «Функциональные характеристики novWUS, участвующего в биосинтезе новобиоцина из Streptomyces spheroides». Архивы биохимии и биофизики. 436 (1): 161–7. Дои:10.1016 / j.abb.2005.01.012. PMID  15752721.
  24. ^ Паколек М., Тао Дж., Уолш К.Т. (ноябрь 2005 г.). «CouO и NovO: C-метилтрансферазы для адаптации аминокумаринового каркаса в биосинтезе кумермицина и новобиоцина антибиотиков». Биохимия. 44 (45): 14969–76. Дои:10.1021 / bi051599o. PMID  16274243.
  25. ^ Фрил Мейерс CL, Обертюр М., Сюй Х., Хайде Л., Кане Д., Уолш Коннектикут (январь 2004 г.). «Характеристика NovP и NovN: завершение биосинтеза новобиоцина путем последовательной адаптации новиозильного кольца». Angewandte Chemie. 43 (1): 67–70. Дои:10.1002 / anie.200352626. PMID  14694473.

внешняя ссылка