Антигенная вариация - Antigenic variation

Не путать с Антигенный дрейф или Антигенный сдвиг.

Антигенная вариация или антигенное изменение относится к механизму, с помощью которого инфекционный агент например, простейшие, бактерия или вирус изменяет белки или углеводы на его поверхности и, таким образом, избегает хозяин иммунная реакция. Это связано с изменение фазы. Антигенная изменчивость не только позволяет патогену избежать иммунного ответа у своего текущего хозяина, но также позволяет повторно инфицировать ранее инфицированных хозяев. Иммунитет к повторному заражению основан на распознавании антигены переносится патогеном, о которых «помнят» приобретенный иммунный ответ. Если доминантный антиген патогена может быть изменен, патоген может уклониться от приобретенной иммунной системы хозяина. Антигенная изменчивость может происходить путем изменения множества поверхностных молекул, включая белки и углеводы. Антигенная изменчивость может быть результатом преобразование гена,[1] сайт-специфические инверсии ДНК,[2] гипермутация,[3] или рекомбинация кассет последовательностей.[4] В результате даже клональная популяция патогенов выражает неоднородный фенотип.[5] Многие из белков, которые, как известно, демонстрируют антигенные или фазовые вариации, связаны с вирулентность.[6]

В бактериях

Антигенная изменчивость бактерий лучше всего демонстрируется видами этого рода. Neisseria (в первую очередь, Neisseria meningitidis и Neisseria gonorrhoeae, гонококк); виды рода Стрептококк и Микоплазма. В Neisseria виды различают пили (белок полимеры состоит из подразделений, называемых пилин которые играют решающую роль в бактериальная адгезия, и стимулируют сильный иммунный ответ хозяина), а стрептококки изменяют свой М-белок.

В бактерии Borrelia burgdorferi, причина Болезнь Лайма, поверхностный липопротеин VlsE может подвергаться рекомбинации, что приводит к антигенному разнообразию. Бактерия несет плазмиду, содержащую пятнадцать молчаливых vls кассеты и одна функциональная копия vlsE. Сегменты молчаливых кассет рекомбинируют с геном vlsE, генерируя варианты поверхностного липопротеинового антигена.[7]

У простейших

Антигенная вариация используется рядом различных простейшие паразиты. Trypanosoma brucei и Плазмодий falciparum являются одними из наиболее изученных примеров.

Trypanosoma brucei

Trypanosoma brucei, организм, вызывающий сонная болезнь,

Механизмы переключения VSG2.png

реплицируется внеклеточно в кровотоке инфицированных млекопитающих и подвергается многочисленным защитным механизмам хозяина, включая система комплемента, а врожденный и адаптивный иммунитет системы. Чтобы защитить себя, паразит украшает себя плотной однородной оболочкой (~ 10 ^ 7 молекул) вариант поверхностного гликопротеина (VSG).

На ранних стадиях инвазии покрытия VSG достаточно для защиты паразита от иммунного обнаружения. В конце концов, хозяин идентифицирует VSG как чужеродный антиген и атакует микроб. Однако геном паразита насчитывает более 1000 генов, которые кодируют различные варианты белка VSG, расположенного в субтеломерной части большие хромосомы, или на промежуточных хромосомах. Эти гены VSG активируются преобразование гена в иерархическом порядке: сначала активируются теломерные VSG, затем массивы VSG и, наконец, псевдогенные VSG.[8] В любой момент времени отображается только один VSG. Каждый новый ген, в свою очередь, превращается в сайт экспрессии VSG (ES).[9] Этот процесс частично зависит от гомологичных рекомбинация ДНК, что частично опосредовано взаимодействием Т. brucei Ген BRCA2 с RAD51 (однако это не единственный возможный механизм, поскольку варианты BRCA2 все еще демонстрируют некоторое переключение VSG).[9]

Помимо гомологичной рекомбинации, транскрипционная регуляция также важен для переключения антигена, поскольку Т. brucei имеет несколько потенциальных сайтов экспрессии. Новый VSG можно выбрать либо путем транскрипционной активации ранее молчащей ES, либо путем рекомбинации последовательности VSG в активную ES (см. Рисунок, «Механизмы переключения VSG в Т. brucei").[8] Хотя биологические триггеры, которые приводят к переключению VSG, полностью не известны, математическое моделирование предполагает, что упорядоченный внешний вид различных вариантов VSG контролируется по крайней мере двумя ключевыми факторами, производными от паразитов: дифференциальной скоростью активации паразита VSG и дифференцировкой паразитов в зависимости от плотности.[10]

Плазмодий falciparum

Плазмодий falciparum, главный этиологический агент малярии человека, имеет очень сложный жизненный цикл это происходит как у людей, так и у комаров. Находясь в организме человека-хозяина, паразит проводит большую часть своего жизненного цикла в клетках печени и эритроциты (в отличие от Т. brucei который остается внеклеточным). Из-за своей в основном внутриклеточной ниши паразитированные клетки-хозяева, которые отображают белки паразита, должны быть изменены, чтобы предотвратить разрушение иммунной защитой хозяина. На случай, если Плазмодий, это достигается за счет двойной цели Плазмодий falciparum белок мембраны эритроцитов 1 (PfEMP1). PfEMP1 кодируется разнообразным семейством генов, известных как вар семейство генов (всего около 60 генов). Разнообразие семейства генов дополнительно увеличивается с помощью ряда различных механизмов, включая обмен генетической информацией в теломерных локусах, а также мейотическую рекомбинацию. Белок PfEMP1 служит для изоляции инфицированных эритроцитов от разрушения селезенки за счет адгезии к эндотелий. Более того, паразит способен уклоняться от защитных механизмов хозяина, изменяя его вар аллель используется для кодирования белка PfEMP1.[11] подобно Т. brucei, каждый паразит экспрессирует несколько копий одного идентичного белка. Однако в отличие от Т. brucei, механизм, с помощью которого вар переключение происходит в P. falciparum считается чисто транскрипционным.[12] Вар переключение было показано вскоре после вторжения в эритроцит P. falciparum паразит.[13] Флуоресцентная гибридизация in situ анализ показал, что активация вар Аллели связаны с измененным расположением генетического материала в различных «транскрипционно разрешающих» областях.[14]

В вирусах

Различные семейства вирусов имеют разные уровни способности изменять свои геномы и заставлять иммунную систему не распознавать. Некоторые вирусы имеют относительно неизменные геномы, такие как парамиксовирусы, в то время как другие, такие как грипп, имеют быстро меняющиеся геномы, которые препятствуют нашей способности создавать вакцины длительного действия против болезни. Вирусы в целом имеют гораздо более высокую скорость мутации своих геномов, чем человеческие или бактериальные клетки. В целом вирусы с более короткими геномами имеют более высокую скорость мутации, чем более длинные геномы, поскольку они имеют более высокую скорость репликации.[15] Классически считалось, что вирусы с геномом РНК всегда имеют более высокую скорость антигенной изменчивости, чем вирусы с геномом ДНК, потому что у РНК-полимеразы отсутствует механизм проверки ошибок при трансляции, но недавняя работа Duffy et al. показывает, что некоторые ДНК-вирусы обладают такой же высокой степенью антигенной изменчивости, что и их РНК-аналоги.[15] Антигенные вариации вирусов можно разделить на 6 различных категорий, называемых антигенными. дрейф, сдвиг, рифт-лифт, просеивание и подарок

Антигенный рифт: рекомбинация вирусного гена. Это происходит, когда снова две вирусные клетки заражают одну и ту же хозяйскую клетку. В этом случае вирусы рекомбинируют с частями каждого гена, создавая новый ген, а не просто выключают гены. Рекомбинация широко изучалась на штаммах птичьего гриппа в отношении того, как генетика H5N1 изменилась с течением времени.[16]

Антигенный дрейф: точечные мутации, возникающие из-за несовершенной репликации вирусного генома. Все вирусы проявляют генетический дрейф со временем, но количество, которое они могут дрейфовать, не оказывая негативного воздействия на их физическую форму, варьируется в зависимости от семьи.

Антигенный сдвиг: изменение вирусного генома, которое происходит, когда одна клетка-хозяин инфицирована двумя вирусными клетками. По мере того, как вирусные клетки проходят репликацию, они реассортируются, и гены двух видов смешиваются и создают 256 новых вариаций вируса. Это происходит при гриппе каждые пару десятилетий.

Антигенный сифтинг: прямая передача зоонозным штаммом вируса. Это происходит, когда человек заражается во время вторичного события.

Антигенный подъем: вирусная передача гена, производного от хозяина. Некоторые вирусы крадут гены-хозяева, а затем включают их в свой вирусный геном, кодируя гены, которые иногда придают им повышенную вирулентность. Примером этого является вирус оспы коровьей оспы, который кодирует вирусный фактор роста, очень похожий на фактор роста человека и считающийся украденным из генома человека.[17]

Антигенный дар: возникает, когда люди намеренно модифицируют геном вируса либо в лабораторных условиях, либо для создания биологического оружия.

Вирус гриппа

Антигенные свойства вирусы гриппа определяются как гемагглютинин и нейраминидаза. Специфические протеазы хозяина расщепляют единственный пептид HA на две субъединицы HA1 и HA2. Вирус становится очень вирулентным, если аминокислоты в сайтах расщепления липофильны. Давление отбора в окружающей среде приводит к отбору антигенных изменений в антигенных детерминантах НА, включая места, претерпевающие адаптивную эволюцию, и антигенные места, подвергающиеся заменам, что в конечном итоге приводит к изменениям антигенности вируса. Гликозилирование HA не коррелирует ни с антигенностью, ни с давлением отбора.[18] Антигенные вариации можно разделить на два типа: антигенный дрейф что является результатом изменения нескольких аминокислот и антигенный сдвиг который является результатом приобретения новых структурных белков. Новая вакцина требуется каждый год, потому что вирус гриппа может подвергаться антигенному дрейфу. Антигенный сдвиг происходит периодически, когда гены структурных белков приобретаются от других животных-хозяев, что приводит к внезапному резкому изменению вирусного генома. Рекомбинация между сегментами, которые кодируют гемагглютинин и нейраминидазу сегментов вируса птичьего и человеческого гриппа, привела к всемирным эпидемиям гриппа, названным пандемиями, таким как азиатский грипп 1957 года, когда 3 гена из евразийских вирусов птиц были приобретены и подверглись повторной сортировке с 5 сегментами генов циркулирующих человеческие штаммы. Другой пример связан с гонконгским гриппом 1968 года, который приобрел 2 гена путем пересортировки из евразийских вирусов птиц с 6 сегментами генов из циркулирующих человеческих линий.

Вакцинация против гриппа

После вакцинации IgG + антитела-секретирующие плазматические клетки (ASC) быстро увеличиваются и достигают максимального уровня на 7-й день, а затем возвращаются к минимальному уровню на 14-й день. Грипп-специфические B-клетки памяти достигают своего максимума на 14-21 день. Секретируемые антитела специфичны к вакцинному вирусу. Кроме того, большинство выделенных моноклональных антител обладают аффинностью связывания с HA, а остальные демонстрируют сродство к NA, нуклеопротеинам (NP) и другим антигенам. Эти высокоаффинные человеческие моноклональные антитела могут быть получены в течение месяца после вакцинации, и из-за их человеческого происхождения они будут иметь очень незначительные побочные эффекты, связанные с антителами, у людей. Они потенциально могут быть использованы для разработки пассивной терапии антителами против передачи вируса гриппа.

Картирование антигенной эволюции

Способность противовирусного антитела ингибировать гемагглютинацию может быть измерена и использована для создания двумерной карты с использованием процесса, называемого антигенной картографией, чтобы можно было визуализировать эволюцию антигена. Эти карты могут показать, как изменения в аминокислотах могут изменить связывание антитела с вирусной частицей, и помочь проанализировать закономерность генетической и антигенной эволюции. Недавние открытия показывают, что в результате антигенной изменчивости, управляемой антителами, в одном домене H1 сайт гемагглютинина Sa, компенсаторная мутация в NA может привести к антигенной вариации NA. Как следствие, к ингибиторам NA развивается лекарственная устойчивость. Такое явление может маскировать эволюцию NA в природе, поскольку устойчивость к ингибиторам NA может быть вызвана управляемым антителами ускользанием НА.[19]

ВИЧ-1

стерическая окклюзия в Env gp120 способствует устойчивости за счет нейтрализации моноклональным b12

Основная проблема в управлении ВИЧ-1 инфекция в долгосрочной перспективе - это избавление от иммунитета. Степень и частота, с которой эпитоп будет нацелен на конкретный аллель HLA, различаются от человека к человеку. Более того, как следствие иммунодоминирования, индивидуальный CTL-ответ ограничен несколькими эпитопами определенного аллеля HLA, хотя шесть HLA Выражены аллели класса 1. Хотя ответ CTL в острой фазе направлен против ограниченного числа эпитопов, эпитопный репертуар со временем увеличивается из-за ускользания вируса. Кроме того, совместная эволюция аминокислот - сложная проблема, которую необходимо решить. Например, замена в определенном сайте приводит к вторичной или компенсаторной мутации в другом сайте. Бесценным открытием стало то, что при применении давления отбора можно предсказать характер эволюции ВИЧ-1. У людей, которые экспрессируют протективный аллель HLA B * 27, первая мутация, которая возникает в эпитопе Gag KK10, находится в положении 6 от L к M, а через несколько лет происходит изменение положения 2 с R на K. Следовательно, знание предсказуемости путей ускользания может быть использовано для создания иммуногенов.[20]Область gp120 Env ВИЧ-1, который контактирует CD4, его первичный рецептор, функционально консервативен и уязвим для нейтрализующих антител, таких как моноклональное антитело b12. Недавние открытия показывают, что устойчивость к нейтрализации с помощью b12 была результатом замен, которые находились в области, проксимальной к контактной поверхности CD4. Таким образом вирус избегает нейтрализации b12, не влияя на его связывание с CD4.[21]

Флавивирусы

Flaviviridae это семейство вирусов, которое включает в себя хорошо известные вирусы, такие как вирус Западного Нила и Вирус денге. Род Флавивирус имеет прототипный белок оболочки (Е-белок) на своей поверхности, который служит мишенью для нейтрализующих вирус антител. Белок E играет роль в связывании с рецептором и может играть роль в уклонении от иммунной системы хозяина. Он имеет три основных антигенных домена, а именно A, B и C, которые соответствуют трем структурным доменам II, III и I. Структурный домен III является предполагаемым рецептор-связывающим доменом, и антитела против него нейтрализуют инфекционность флавивирусов. Мутации, которые приводят к антигенным различиям, можно проследить по биохимической природе аминокислотных замен, а также по локализации мутации в домене III. Например, замены различных аминокислот приводят к различным уровням нейтрализации антителами. Если мутация в важной аминокислоте может резко изменить нейтрализацию антителами, тогда становится трудно полагаться на вакцины против ВЗН и диагностические тесты. Другие флавивирусы, вызывающие лихорадку денге, болезнь лупа и желтую лихорадку, избегают нейтрализации антителами за счет мутаций в домене III белка E.[22][23]

использованная литература

  1. ^ Платит, Этьен; и другие. (1983). «Конверсия генов как механизм антигенной вариации в трипаносомах». Ячейка. 34 (2): 371–381. Дои:10.1016/0092-8674(83)90371-9. PMID  6616615.
  2. ^ Лиснянский, И .; Рон, Й ​​.; Йогев, Д. (2001). «Сопоставление активного промотора с генами vsp посредством сайт-специфичных инверсий ДНК вызывает антигенные вариации у Mycoplasma bovis». Журнал бактериологии. 183 (19): 5698–5708. Дои:10.1128 / JB.183.19.5698-5708.2001. ЧВК  95462. PMID  11544233.
  3. ^ Brunham, Robert C .; и другие. (1993). «Бактериальные антигенные вариации, иммунный ответ хозяина и коэволюция патоген-хозяин». Инфекция и иммунитет. 61 (6): 2273–2276. Дои:10.1128 / IAI.61.6.2273-2276.1993. ЧВК  280844. PMID  8500868.
  4. ^ Чжан, Цзин-Рен; и другие. (1997). "Антигенная вариация в Borreliae болезни Лайма путем беспорядочной рекомбинации кассет VMP-подобных последовательностей". Ячейка. 89 (2): 275–285. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80206-8. PMID  9108482.
  5. ^ Эйвери, С. В. (2006). «Индивидуальность микробных клеток и основные источники неоднородности». Нат Рев Микробиол. 4 (8): 577–87. Дои:10.1038 / nrmicro1460. PMID  16845428.
  6. ^ van der Woude, Marjan W .; и другие. (2004). «Фаза и антигенная изменчивость бактерий». Американское общество микробиологии. 17 (3): 581–611. Дои:10.1128 / CMR.17.3.581-611.2004. ЧВК  452554. PMID  15258095.
  7. ^ Вишневски-Дье Ф; Флакон L (2008 г.). «Фазовые и антигенные вариации, опосредованные модификациями генома». Антони ван Левенгук. 94 (4): 493–515. Дои:10.1007 / s10482-008-9267-6. PMID  18663597.
  8. ^ а б Stockdale C; Свидерски MR; Barry JD; Маккаллох Р. (2008). «Антигенная изменчивость Trypanosoma brucei: присоединение к DOT». ПЛОС Биол. 6 (7): e185. Дои:10.1371 / journal.pbio.0060185. ЧВК  2486309. PMID  18666832.
  9. ^ а б Hartley CL; Маккаллох Р. (2008). «Trypanosoma brucei BRCA2 действует в антигенной вариации и недавно претерпела увеличение числа повторов BRC, что важно во время гомологичной рекомбинации». Мол Микробиол. 68 (5): 1237–51. Дои:10.1111 / j.1365-2958.2008.06230.x. ЧВК  2408642. PMID  18430140.
  10. ^ Литгоу К.А., Моррисон Л.Дж., Рид А.Ф., Барри Д.Д. (2007). «Факторы, присущие паразитам, могут объяснить упорядоченное прогрессирование антигенной вариации трипаносомы». Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (19): 8095–100. Дои:10.1073 / pnas.0606206104. ЧВК  1876577. PMID  17463092.
  11. ^ Кайес С.А., Кремер С.М., Смит Дж. Д. (2007). «Антигенная изменчивость Plasmodium falciparum: генная организация и регуляция мультигенного семейства var». Эукариотическая клетка. 6 (9): 1511–20. Дои:10.1128 / EC.00173-07. ЧВК  2043368. PMID  17644655.
  12. ^ Шерф А., Эрнандес-Ривас Р., Баффет П., Боттиус Э, Бенатар С., Пувель Б., Гайсин Дж., Ланцер М. (1998). «Антигенная изменчивость при малярии: переключение in situ, расслабленная и взаимоисключающая транскрипция генов var во время внутриэритроцитарного развития в Plasmodium falciparum». EMBO J. 17 (18): 5418–26. Дои:10.1093 / emboj / 17.18.5418. ЧВК  1170867. PMID  9736619.
  13. ^ Kyes S, Christodoulou Z, Pinches R, Kriek N, Horrocks P, Newbold C (2007). «Экспрессия гена Plasmodium falciparum var контролируется развитием на уровне инициации транскрипции, опосредованной РНК-полимеразой II». Мол Микробиол. 63 (4): 1237–47. Дои:10.1111 / j.1365-2958.2007.05587.x. PMID  17257309.
  14. ^ Ральф С.А., Шейдиг-Бенатар С., Шерф А. (2005). «Антигенная изменчивость Plasmodium falciparum связана с перемещением локусов var между субядерными локациями». Proc Natl Acad Sci U S A. 102 (15): 5414–9. Дои:10.1073 / pnas.0408883102. ЧВК  556247. PMID  15797990.
  15. ^ а б Дюфи, Сиобаин (4 марта 2008 г.). «Темпы эволюционного изменения вирусов: закономерности и детерминанты». Природа. 9 (4): 267–276. Дои:10.1038 / nrg2323. PMID  18319742.
  16. ^ Бин, Уильям (3 декабря 1979 г.). «Рекомбинация вирусов гриппа человека А в природе». Природа. 284 (5757): 638–40. Дои:10.1038 / 284638a0. PMID  7366737.
  17. ^ Литтл Д. Дж. (Январь 1994 г.). «Гомологи фактора роста эндотелия сосудов кодируются вирусом поксвируса orf». Журнал вирусологии. 68: 84–92. Дои:10.1128 / JVI.68.1.84-92.1994.
  18. ^ Чен, Цзечжун; Дэн, И-Мо (2009). «Антигенная вариация вируса гриппа, продукция антител хозяина и новый подход к борьбе с эпидемиями». Журнал вирусологии. 6: 30. Дои:10.1186 / 1743-422X-6-30. ЧВК  2666653. PMID  19284639.
  19. ^ Хенсли, Скотт Э .; Das, Suman R .; Гиббс, Джеймс С .; Бейли, Адам Л .; Schmidt, Loren M .; Беннинк, Джек Р .; Юделл, Джонатан В. (2011). Де Ла Торре, Хуан К. (ред.). «Побег антител к гемагглютинину вируса гриппа А способствует изменению антигена нейраминидазы и устойчивости к лекарствам». PLOS ONE. 6 (2): e15190. Дои:10.1371 / journal.pone.0015190. ЧВК  3043005. PMID  21364978.
  20. ^ Карлсон, Дж. М.; Брюмме, З.Л. (2008). «Эволюция ВИЧ в ответ на HLA-ограниченное давление отбора CTL: популяционная перспектива». Микробы и инфекции / Institut Pasteur. 10 (5): 455–61. Дои:10.1016 / j.micinf.2008.01.013. PMID  18407775.
  21. ^ Ли, Н; Сюй, CF; Blais, S; Ван, Q; Zhang, HT; Ландри, SJ; Привет, CE (2009). «Проксимальные гликаны вне эпитопов регулируют представление хелперных эпитопов gp120 оболочки ВИЧ-1». Журнал иммунологии. 182 (10): 6369–78. Дои:10.4049 / jimmunol.0804287. ЧВК  2808118. PMID  19414790.
  22. ^ Даймонд, MS (2003). «Уклонение флавивирусов от врожденного и адаптивного иммунитета». Иммунология и клеточная биология. 81 (3): 196–206. Дои:10.1046 / j.1440-1711.2003.01157.x. PMID  12752684.
  23. ^ Ли, Ли; Барретт, Алан Д.Т .; Бизли, Дэвид В. (2005). «Дифференциальная экспрессия нейтрализующих эпитопов домена III на белках оболочки штаммов вируса Западного Нила». Вирусология. 335 (1): 99–105. Дои:10.1016 / j.virol.2005.02.011. PMID  15823609.