Созревание аффинности - Affinity maturation

В иммунология, созревание аффинности это процесс, посредством которого ТFH ячейка -активированный В-клетки производить антитела с повышенным сродством к антиген во время иммунного ответа. При многократном воздействии одного и того же антигена хозяин будет продуцировать антитела со все большей аффинностью. А вторичный ответ могут вызывать антитела с аффинностью в несколько раз больше, чем при первичном ответе. Созревание аффинности в первую очередь происходит на поверхностном иммуноглобулине зародышевый центр В-клетки и как прямой результат соматическая гипермутация (SHM) и отбор по ТFH клетки.[1]

В естественных условиях

Считается, что этот процесс включает два взаимосвязанных процесса, происходящих в зародышевых центрах вторичных лимфоидных органов:

  1. Соматическая гипермутация: Мутации в вариабельных антигенсвязывающих кодирующих последовательностях (известных как регионы, определяющие комплементарность (CDR)) генов иммуноглобулинов. Частота мутаций до 1000000 раз выше, чем в клеточных линиях вне лимфоидной системы. Хотя точный механизм SHM до сих пор неизвестен, основная роль индуцированная активацией (цитидин) дезаминаза обсуждалось. Повышенная частота мутаций приводит к 1-2 мутации на CDR и, следовательно, на поколение клеток. Мутации изменяют специфичность связывания и аффинность связывания полученных антител.[2][3]
  2. Клональный отбор: В-клетки, подвергшиеся SHM, должны конкурировать за ограничение ресурсов роста, включая доступность антигенных и паракринных сигналов от ТFH клетки. В фолликулярные дендритные клетки (КПД) зародышевые центры презентуют антиген В-клеткам, и потомство В-клеток с наивысшим сродством к антигену, получившее конкурентное преимущество, предпочтительнее для положительного отбора, ведущего к их выживанию. Положительный отбор основан на постоянных перекрестных помехах между TFH клетки и их родственный антиген, представляющий GC B-клетку. Поскольку ограниченное количество TFH клетки находятся в зародышевом центре, только высококонкурентные В-клетки стабильно конъюгированы с ТFH клетки и, таким образом, получают сигналы выживания, зависимые от Т-клеток. Потомство B-клеток, которое подверглось SHM, но связывает антиген с более низким сродством, будет вытеснено из конкуренции и будет удалено. В течение нескольких раундов отбора полученные секретированные антитела будут иметь эффективно повышенное сродство к антигену.[3]

В пробирке

Как и естественный прототип, in vitro Созревание аффинности основано на принципах мутации и отбора. В in vitro Созревание аффинности успешно использовалось для оптимизации антител, фрагментов антител или других пептид молекулы как миметики антител. Случайные мутации внутри CDR вводятся с использованием радиация, химическая мутагены или подверженная ошибкам ПЦР. Кроме того, генетическое разнообразие может быть увеличено за счет цепочка. Два или три раунда мутации и отбора с использованием таких методов отображения, как фаговый дисплей обычно приводит к получению фрагментов антител с аффинностью в низком наномолярном диапазоне.[3]

использованная литература

  1. ^ Victora GD, Nussenzweig MC. (2012) Зародышевые центры. Анну Рев Иммунол. 30: 429-57.
  2. ^ Teng, G .; Папавасилиу, Ф. (2007). «Соматическая гипермутация иммуноглобулина». Анну. Преподобный Жене. 41: 107–120. Дои:10.1146 / annurev.genet.41.110306.130340. PMID  17576170.
  3. ^ а б c Роскос Л .; Klakamp S .; Liang M .; Арендс Р .; Грин Л. (2007). Стефан Дюбель (ред.). Справочник терапевтических антител. Вайнхайм: Wiley-VCH. С. 145–169. ISBN  978-3-527-31453-9.