Хлорохин - Chloroquine

Не путать с Гидроксихлорохин.

Хлорохин
Chloroquine.svg
Хлорохин-лиганд-CLQ-A-from-PDB-xtal-4FGL-Mercury-3D-balls.png
Клинические данные
Произношение/ˈkлɔːрəkшяп/
Торговые наименованияАрален, др.
Другие именаХлорохин фосфат
AHFS /Drugs.comМонография
Данные лицензии
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
МетаболизмПечень
Устранение период полураспада1-2 месяца
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.000.175 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC18ЧАС26ClN3
Молярная масса319,872 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверить)

Хлорохин это лекарство, которое в основном используется для профилактики и лечения малярия в районах, где малярия остается чувствительной к ее последствиям.[1] Определенные типы малярии, резистентные штаммы и сложные случаи обычно требуют других или дополнительных лекарств.[1] Хлорохин также иногда используется для амебиаз что происходит за пределами кишечник, ревматоидный артрит, и Красная волчанка.[1] Хотя формально он не изучался при беременности, он кажется безопасным.[1][2] Также изучается возможность лечения COVID-19 по состоянию на 2020 год.[3] Принимается внутрь.[1]

Общие побочные эффекты включают проблемы с мышцами, потерю аппетита, диарею и кожную сыпь.[1] К серьезным побочным эффектам относятся проблемы со зрением, повреждение мышц, припадки, и низкий уровень клеток крови.[1][4] Хлорохин относится к классу наркотиков. 4-аминохинолин.[1] Как противомалярийное средство, он действует против асексуальной формы малярийный паразит на стадии своего жизненного цикла в пределах Красная кровяная клетка.[1] Как это работает при ревматоидном артрите и красной волчанке, неясно.[1]

Хлорохин был открыт в 1934 г. Ханс Андерсаг.[5][6] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[7] Он доступен как дженерик.[1]

Медицинское использование

Малярия

Распространение малярии в мире:[8]
♦ Повышенная заболеваемость хлорохином или малярией с множественной устойчивостью
♦ Возникновение устойчивой к хлорохину малярии
♦ Нет Плазмодий falciparum или устойчивость к хлорохину
♦ Нет малярии

Хлорохин использовался для лечения и профилактики малярия от Плазмодий вивакс, P. ovale, и P. malariae. Обычно он не используется для Плазмодий falciparum поскольку есть повсеместное сопротивление этому.[9][10]

Хлорохин широко используется в массовые администрации наркотиков, что могло способствовать возникновению и распространению сопротивления. Перед применением рекомендуется проверить, действует ли хлорохин в данном регионе.[11] В областях, где присутствует сопротивление, другие противомалярийные препараты, такие как мефлохин или атоваквон, можно использовать вместо. В Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют не лечить малярию одним хлорохином из-за более эффективных комбинаций.[12]

Амебиаз

При лечении амебный абсцесс печени, хлорохин может использоваться вместо или в дополнение к другим лекарствам в случае отсутствия улучшения с метронидазол или другой нитроимидазол в течение 5 дней или непереносимость метронидазола или нитроимидазола.[13]

Ревматическая болезнь

Поскольку он мягко подавляет иммунная система, хлорохин используется в некоторых аутоиммунные расстройства, такие как ревматоидный артрит и имеет индикацию не по этикетке для Красная волчанка.[1]

Побочные эффекты

Побочные эффекты включают помутнение зрения, тошноту, рвоту, спазмы в животе, головную боль, диарею, отек ног / лодыжек, одышку, бледность губ / ногтей / кожи, мышечную слабость, легкие синяки / кровотечения, слух и психические проблемы.[14][15]

  • Нежелательные / неконтролируемые движения (включая подергивание языка и лица) [14]
  • Глухота или тиннитус.[14]
  • Тошнота, рвота, диарея, спазмы в животе[15]
  • Головная боль.[14]
  • Психические изменения / изменения настроения (например, замешательство, изменения личности, необычные мысли / поведение, депрессия, чувство, за которым наблюдают, галлюцинации)[14][15]
  • Признаки серьезной инфекции (например, высокая температура, сильный озноб, постоянная боль в горле)[14]
  • Кожа зуд, изменение цвета кожи, выпадение волос и кожная сыпь.[15][16]
    • Зуд, вызванный хлорохином, очень распространен среди чернокожих африканцев (70%), но гораздо реже у представителей других рас. Он увеличивается с возрастом и настолько серьезен, что не позволяет соблюдать медикаментозную терапию. Повышается при малярийной лихорадке; его тяжесть коррелирует с количеством паразитов малярии в крови. Некоторые данные указывают на то, что это имеет генетическую основу и связано с действием хлорохина на опиатные рецепторы в центре или на периферии.[17]
  • Неприятный металлический привкус
    • Этого можно было бы избежать с помощью составов с «замаскированным вкусом и контролируемым высвобождением», таких как множественные эмульсии.[18]
  • Хлорохиновая ретинопатия
  • Электрокардиографические изменения[19]
    • Это проявляется либо в нарушениях проводимости (блокада ножек пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада), либо в Кардиомиопатия - часто с гипертрофией, рестриктивной физиологией и застойными явлениями сердечная недостаточность. Изменения могут быть необратимыми. Сообщалось только о двух случаях, когда потребовалась трансплантация сердца, что позволяет предположить, что этот конкретный риск очень низкий. Электронная микроскопия биопсии сердца показывает патогномоничные цитоплазматические тельца включения.
  • Панцитопения, апластическая анемия, обратимый агранулоцитоз, низкие тромбоциты, нейтропения.[20]

Беременность

Не было показано, что хлорохин оказывает вредное воздействие на плод при использовании в рекомендуемых дозах для профилактики малярии.[21] Небольшое количество хлорохина выделяется с грудным молоком кормящих женщин. Однако этот препарат можно смело назначать грудничкам, последствия не вредны. Исследования на мышах показывают, что радиоактивно меченый хлорохин прошел через плацента быстро и накапливалась в глазах плода, которые оставались присутствующими через пять месяцев после того, как лекарство было выведено из остальной части тела.[20][22] Беременным или планирующим беременность женщинам по-прежнему не рекомендуется ездить в регионы, подверженные риску малярии.[21]

Пожилые люди

Недостаточно данных, чтобы определить, безопасно ли давать хлорохин людям в возрасте 65 лет и старше. Поскольку он выводится почками, следует тщательно контролировать токсичность у людей с нарушенной функцией почек.[20]

Лекарственные взаимодействия

Хлорохин имеет ряд лекарственные взаимодействия это может иметь клиническое значение:[нужна цитата ]

Передозировка

Хлорохин при передозировке имеет риск смерти около 20%.[23] Он быстро всасывается из кишечника с появлением симптомов обычно в течение часа.[24] Симптомы передозировки могут включать сонливость, изменения зрения, припадки, остановка дыхания, и проблемы с сердцем, такие как мерцание желудочков и низкое кровяное давление.[23][24] Низкий уровень калия в крови также может произойти.[23]

В то время как обычная доза хлорохина, используемая для лечения, составляет 10 мг / кг, токсичность начинает проявляться при 20 мг / кг, а смерть может наступить при 30 мг / кг.[23] У детей даже одна таблетка может вызвать проблемы.[24]

Рекомендации по лечению включают раннее механическая вентиляция, сердечный мониторинг и активированный уголь.[23] Внутривенные жидкости и вазопрессоры может потребоваться с адреналин быть вазопрессором выбора.[23] Судороги можно лечить бензодиазепины.[23] Внутривенно хлористый калий может потребоваться, однако это может привести к высокий уровень калия в крови позже по ходу болезни.[23] Диализ не был признан полезным.[23]

Фармакология

Всасывание хлорохина происходит быстро и в основном происходит в желудочно-кишечном тракте.[25] Широко распространен в тканях организма.[26] Связывание с белками в плазме составляет от 46% до 79%.[27] Его метаболизм частично происходит в печени, давая начало его главному метаболиту, дезэтилхлорохину.[28] Его выведение составляет ≥50% в неизмененном виде с мочой, где подкисление мочи увеличивает его выведение.[нужна цитата ] Он имеет очень высокий объем распределения, так как проникает в организм жировая ткань.[нужна цитата ]

Накопление препарата может привести к образованию отложений, которые могут привести к нечеткости зрения и слепота.[нужна цитата ] Это и связанные хинины были связаны со случаями сетчатка токсичность, особенно при применении в более высоких дозах в течение длительного времени.[нужна цитата ] При длительных дозах регулярные посещения офтальмолог рекомендуются.[нужна цитата ]

Хлорохин также является лизосомотропным агентом, что означает, что он преимущественно накапливается в лизосомы клеток в теле.[нужна цитата ] ПКа для хинолина азот хлорохина составляет 8,5, что означает, что он примерно на 10% депротонирован при физиологическом pH (согласно Уравнение Хендерсона-Хассельбаха ).[оригинальное исследование? ][нужна цитата ] Это снижается примерно до 0,2% при лизосомном pH 4,6.[оригинальное исследование? ][нужна цитата ] Поскольку депротонированная форма более проницаема для мембран, чем протонированная форма, происходит количественное «улавливание» соединения лизосомами.[нужна цитата ]

Механизм действия

Медицинские хинолины

Малярия

Гемозоин формирование в P. falciparum: многие противомалярийные препараты являются сильными ингибиторами роста кристаллов гемозоина.

Считается, что лизосомотропный характер хлорохина во многом объясняет его противомалярийную активность; препарат концентрируется в кислой пищевой вакуоли паразита и нарушает жизненно важные процессы. Его лизосомотропные свойства также позволяют использовать его для in vitro эксперименты, касающиеся заболеваний, связанных с внутриклеточными липидами,[29][30] аутофагия и апоптоз.[31]

Внутри красные кровяные клетки, малярийный паразит, которая затем оказывается в бесполой жизненный цикл этап, должен деградировать гемоглобин для получения незаменимых аминокислот, необходимых паразиту для создания собственного белка и для энергетического обмена. Пищеварение осуществляется в вакуоли паразитарной клетки.[нужна цитата ]

Гемоглобин состоит из белковой единицы (переваривается паразитом) и гемовой единицы (не используется паразитом). Во время этого процесса паразит выделяет токсичную и растворимую молекулу. гем. Фрагмент гема состоит из порфиринового кольца, называемого Fe (II) -протопорфирин IX (FP). Чтобы избежать разрушения этой молекулой, паразит биокристаллизует гем с образованием гемозоин, нетоксичная молекула. Гемозоин собирается в пищеварительной вакуоли в виде нерастворимых кристаллов.[нужна цитата ]

Хлорохин попадает в красные кровяные тельца путем простой диффузии, подавляя паразитические клетки и пищеварительную вакуоль. Затем хлорохин становится протонированным (до CQ2 +), поскольку пищеварительная вакуоль, как известно, является кислой (pH 4,7); тогда хлорохин не может уйти путем диффузии. Хлорохин ограничивает молекулы гемозоина для предотвращения дальнейшего биокристаллизация гема, что приводит к накоплению гема. Хлорохин связывается с гемом (или FP) с образованием комплекса FP-хлорохин; этот комплекс очень токсичен для клетки и нарушает функцию мембраны. Действие токсичного FP-хлорохина и FP приводит к лизису клеток и, в конечном итоге, к самоперевариванию клеток паразита.[32] Поэтому паразиты, не образующие гемозоина, устойчивы к хлорохину.[33]

Устойчивость к малярии

Начиная с первой документации P. falciparum Устойчивость к хлорохину. В 1950-х годах устойчивые штаммы появились во всей Восточной и Западной Африке, Юго-Восточной Азии и Южной Америке. Эффективность хлорохина против P. falciparum снизился по мере появления устойчивых штаммов паразита.

Устойчивые паразиты способны быстро удалить хлорохин из пищеварительной вакуоли с помощью трансмембранного насоса. Паразиты, устойчивые к хлорохину, выделяют хлорохин в 40 раз быстрее, чем паразиты, чувствительные к хлорохину; насос кодируется P. falciparum переносчик устойчивости к хлорохину (PfCRT) ген.[34] Естественная функция хлорохинового насоса заключается в транспортировке пептидов: мутации в насосе, которые позволяют ему откачивать хлорохин, ухудшают его функцию в качестве пептидного насоса и обходятся паразиту дорого, делая его менее пригодным.[35]

Устойчивые паразиты также часто имеют мутации в ABC транспортер P. falciparum множественная лекарственная устойчивость (PfMDR1) гена, хотя считается, что эти мутации имеют второстепенное значение по сравнению с PfCRT. Измененный белок-переносчик хлорохина, CG2 был связан с устойчивостью к хлорохину, но, по-видимому, задействованы и другие механизмы устойчивости.[36]

Верапамил, а Ca2+ Блокатор каналов восстанавливает как способность концентрировать хлорохин, так и чувствительность к этому препарату. Другими агентами, которые, как было показано, снижают устойчивость к хлорохину при малярии, являются: хлорфенирамин, гефитиниб, иматиниб, тарикдар и зосуквидар.[37]

Противовирусное средство

Хлорохин имеет противовирусное средство эффекты против некоторых вирусов.[38] Он увеличивает поздний эндосомальный и лизосомный pH, что приводит к нарушению высвобождения вируса из эндосомы или лизосомы - для высвобождения вируса требуется низкий pH. Следовательно, вирус не может высвободить свой генетический материал в клетку и размножаться.[39][40]

Хлорохин также действует как цинк. ионофор что позволяет внеклеточному цинку проникать в клетку и ингибировать вирусную РНК-зависимую РНК-полимераза.[41][42]

Другой

Хлорохин подавляет тиамин поглощение.[43] Действует конкретно на транспортер SLC19A3.

Против ревматоидный артрит, он действует, подавляя лимфоцит распространение фосфолипаза А2, презентация антигена в дендритных клетках, высвобождение ферменты от лизосомы, релиз активные формы кислорода от макрофаги, и производство Ил-1.

История

В Перу, коренные жители добывали кору Cinchona дерево (Хина лекарственная )[44] и использовал экстракт для борьбы с ознобом и лихорадкой в ​​семнадцатом веке. В 1633 году это лечебное средство на травах было введено в Европу, где оно получило такое же применение, а также начало применяться против малярии.[45] Противомалярийный препарат хинолин хинин был выделен из экстракта в 1820 году, и хлорохин является его аналогом.

Хлорохин был открыт в 1934 г. Ханс Андерсаг и коллеги в Байер лаборатории, назвавшие его Ресочиным.[46] Его игнорировали в течение десяти лет, потому что считали слишком токсичным для использования человеком. Вместо этого ДАК использовали аналог хлорохина 3-метил-хлорохин, известный как Sontochin. После прибытия союзных войск в Тунис, Sontochin попал в руки американцев, которые отправили материал обратно в Соединенные Штаты для анализа, что привело к возобновлению интереса к хлорохину.[47][48] Клинические испытания по разработке противомалярийного препарата, спонсируемые правительством США, недвусмысленно показали, что хлорохин имеет значительную терапевтическую ценность как противомалярийный препарат. Он был внедрен в клиническую практику в 1947 году для профилактики малярии.[49]

Общество и культура

Резочин таблетка в упаковке

Составы

Хлорохин выпускается в форме таблеток в виде фосфатных, сульфатных и гидрохлоридных солей. Хлорохин обычно отпускается в виде фосфата.[50]

Имена

Торговые марки включают Chloroquine FNA, Resochin, Dawaquin и Lariago.[51]

Другие животные

Хлорохин в различных химических формах используется для лечения и контроля поверхностного роста анемонов и водорослей, а также многих инфекций простейшими в аквариумах,[52] например паразит рыб Amyloodinium ocellatum.[53]

Хлорохин и COVID-19

Смотрите также: Гидроксихлорохин § COVID-19, Коронавирусная болезнь 2019 § Исследования, и Исследование перепрофилирования лекарств от COVID-19
Дальнейшая информация: Связь администрации Трампа во время пандемии COVID-19 § Хлорохин и гидроксихлорохин

Имеются ограниченные данные об использовании хлорохина у людей с COVID-19.[54][55] Хлорохин был одобрен органами здравоохранения Китая, Южной Кореи и Италии для экспериментального лечения COVID-19.[56][57] Эти агентства отметили противопоказания для людей с сердечное заболевание или сахарный диабет.[58] Однако использование хлорохина рекомендуется только в рамках утвержденного исследования или в соответствии с подробностями, изложенными в Контролируемое экстренное использование незарегистрированных вмешательств.[3] 1 апреля 2020 г. Европейское агентство по лекарствам (EMA) выпустило руководство, согласно которому хлорохин и гидроксихлорохин следует использовать только в клинических испытаниях или программах экстренного использования.[59] 29 мая 2020 года EMA заявило, что пациенты, уже принимающие хлорохин при несвязанных состояниях, должны продолжать делать это, всегда под наблюдением своего врача.[60]

Эксперты в области здравоохранения предостерегли от неправильного использования нефармацевтических версий хлорохинфосфата после того, как муж и жена съели аквариум с рыбой. противопаразитарный содержащего хлорохинфосфат 24 марта, с намерением профилактика против COVID-19. Один из них скончался, другой был госпитализирован.[61] Хлорохин имеет относительно узкую терапевтический индекс и он может быть токсичным на уровнях, не намного превышающих уровни, используемые для лечения, что повышает риск непреднамеренной передозировки.[62][63] 27 марта 2020 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) выпустило руководство: «Не используйте хлорохинфосфат, предназначенный для рыб, для лечения COVID-19 у людей».[64]

FDA предостерегло от использования препарата вне больницы или клинических испытаний после изучения побочных эффектов, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и летальные исходы.[65] 28 марта 2020 года FDA разрешило использование гидроксихлорохин и хлорохин под разрешение на использование в экстренных случаях (EUA).[66] Лечение не было одобрено FDA.[67] Экспериментальное лечение разрешено только для экстренного использования для людей, которые госпитализированы, но не могут пройти лечение в рамках клинических испытаний.[68] В ожидании дефицита продуктов FDA выпустило руководство по хлорохинфосфату и гидроксихлорохина сульфату для производителей лекарств-дженериков.[69] 15 июня 2020 года FDA отозвало разрешение на экстренное использование хлорохина и гидроксихлорохина.[70][71][72][73]

В исследовании хлорохина у 81 человека, госпитализированного до подтверждения COVID-19, сравнивали высокие дозы хлорохина и низкие дозы хлорохина. Людей также лечили цефтриаксон и азитромицин. К шестому дню лечения семь человек в группе высокой дозы и четыре человека в группе низкой дозы умерли, что привело к немедленному завершению испытания.[74][75]

29 мая 2020 года EMA выпустило заявление об общественном здравоохранении, в котором медицинским работникам было рекомендовано внимательно следить за людьми с COVID-19, получающими хлорохин.[76] Он также опубликовал список источников наблюдательных исследований хлорохина и гидроксихлорохина у людей с COVID-19.[77]

4 июня 2020 года был отозван крупный международный анализ, в котором четко указано, что не было обнаружено клинических преимуществ при применении хлорохина, гидроксихлорохина, отдельно или в сочетании с макролид и, напротив, повысил процент высокого риска побочные эффекты, наиболее заметно сердечные дисритмии.[78][79]

15 июня 2020 года FDA обновило информационные бюллетени для разрешения на экстренное использование ремдесивира, чтобы предупредить, что использование хлорохина или гидроксихлорохина с ремдесивиром может снизить противовирусную активность ремдесивира.[80]

Хлорохин в исследовании COVID-19

Хлорохин подвергался тщательному исследованию на предмет его предполагаемой роли в потенциальной схеме лечения COVID-19. Одно из крупнейших судебных процессов, происходящих в настоящее время, - это суд солидарности, организованный и проводимый КТО.[81] 23 мая 2020 года руководители судебного процесса решили временно приостановить прием гидроксихлорохина из соображений безопасности.[82]

Исследование

Другие вирусы

Хлорохин также был предложен для лечения ОРВИ, с участием in vitro тесты, подавляющие SARS-CoV вирус.[83][84] В октябре 2004 г. группа исследователей из Институт медицинских исследований Rega опубликовал отчет о хлорохине, в котором говорится, что хлорохин действует как эффективный ингибитор репликации коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV ) in vitro.[83]

В 2003 году на доклинических моделях хлорохин рассматривался как потенциальный агент против чикунгунья высокая температура.[85]

Другой

В радиосенсибилизирующий и химиосенсибилизирующий Свойства хлорохина начинают использоваться в противораковых стратегиях у людей.[86][87] В биомедицина, хлорохин используется для in vitro эксперименты по подавлению лизосомный деградация белковых продуктов.

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г час я j k л «Арален фосфат». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала 8 декабря 2015 г.. Получено 2 декабря 2015.
  2. ^ «Использование хлорохина во время беременности». Drugs.com. В архиве из оригинала 16 апреля 2019 г.. Получено 16 апреля 2019. Контролируемых данных о беременностях у людей нет.
  3. ^ а б Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S (март 2020 г.). «Систематический обзор эффективности и безопасности хлорохина для лечения COVID-19». Журнал интенсивной терапии. 57: 279–283. Дои:10.1016 / j.jcrc.2020.03.005. ЧВК  7270792. PMID  32173110.
  4. ^ Mittra RA, Mieler WF (2013). «Глава 89 - Лекарственная токсичность заднего сегмента». Сетчатка (Пятое изд.). W.B. Сондерс. С. 1532–1554. Дои:10.1016 / B978-1-4557-0737-9.00089-8. ISBN  978-1-4557-0737-9. Получено 25 марта 2020.
  5. ^ Мэнсон П., Кук Дж., Зумла А., ред. (2009). Тропические болезни Мэнсона (22-е изд.). [Эдинбург]: Сондерс. п. 1240. ISBN  978-1-4160-4470-3. В архиве из оригинала 2 ноября 2018 г.. Получено 9 сентября 2017.
  6. ^ Бхаттачарджи М (2016). Химия антибиотиков и родственных препаратов. Springer. п. 184. ISBN  978-3-319-40746-3. В архиве из оригинала на 1 ноября 2018 г.. Получено 9 сентября 2017.
  7. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06.
  8. ^ «Часто задаваемые вопросы (FAQ): если я заболею малярией, будет ли она у меня до конца моей жизни?». Центры США по контролю и профилактике заболеваний. 8 февраля 2010 г. В архиве из оригинала 13 мая 2012 г.. Получено 14 мая 2012.
  9. ^ Резюме Плау (2005). «Устойчивость к противомалярийным препаратам в Африке: стратегии мониторинга и сдерживания». Малярия: лекарства, болезни и постгеномная биология. Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 295. С. 55–79. Дои:10.1007/3-540-29088-5_3. ISBN  3-540-25363-7. PMID  16265887.
  10. ^ Uhlemann, A.-C .; Кришна, С. (2005). «Противомалярийная множественная лекарственная устойчивость в Азии: механизмы и оценка». Малярия: лекарства, болезни и постгеномная биология. Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 295. С. 39–53. Дои:10.1007/3-540-29088-5_2. ISBN  978-3-540-25363-1. PMID  16265886.
  11. ^ «Таблетка хлорохинфосфата - таблетка хлорохинфосфата, покрытая оболочкой». dailymed.nlm.nih.gov. В архиве из оригинала 8 декабря 2015 г.. Получено 4 ноября 2015.
  12. ^ CDC. Информация о здоровье для международных поездок 2001–2002 гг. Атланта, Джорджия: Министерство здравоохранения и социальных служб США, Служба общественного здравоохранения, 2001.
  13. ^ Амебные абсцессы печени ~ лечение в eMedicine
  14. ^ а б c d е ж «Наркотики и лекарства». www.webmd.com. Получено 22 марта 2020.
  15. ^ а б c d «Побочные эффекты хлорохина: частые, тяжелые, долгосрочные». Drugs.com. Получено 22 марта 2020.
  16. ^ «Хлорохин: информация о лекарствах MedlinePlus». medlineplus.gov. Получено 22 марта 2020.
  17. ^ Аджайи А.А. (сентябрь 2000 г.). «Механизмы зуда, вызванного хлорохином». Клиническая фармакология и терапия. 68 (3): 336. PMID  11014416.
  18. ^ Вазири А., Уорбертон Б. (1994). «Медленное высвобождение хлорохинфосфата из множества эмульсий типа W / O / W с замаскированным вкусом». Журнал микрокапсулирования. 11 (6): 641–8. Дои:10.3109/02652049409051114. PMID  7884629.
  19. ^ Теннесманн Э., Кандольф Р., Левальтер Т. (июнь 2013 г.). «Хлорохиновая кардиомиопатия - обзор литературы». Иммунофармакология и иммунотоксикология. 35 (3): 434–42. Дои:10.3109/08923973.2013.780078. PMID  23635029. S2CID  37926477.
  20. ^ а б c d е ж г час «Хлорохинфосфат в таблетках». DailyMed. 8 октября 2018 г.. Получено 7 апреля 2020.
  21. ^ а б «Малярия - Глава 3 - Желтая книга 2016». wwwnc.cdc.gov. В архиве из оригинала 14 января 2016 г.. Получено 11 ноября 2015.
  22. ^ Ульберг С., Линдквист Н. Г., Сьостранд С.Е. (сентябрь 1970 г.). «Накопление хорио-ретинотоксических препаратов в глазу плода». Природа. 227 (5264): 1257–8. Bibcode:1970Натура.227.1257U. Дои:10.1038 / 2271257a0. PMID  5452818. S2CID  4191322.
  23. ^ а б c d е ж г час я Лин Нган Вонг А., Цз Фунг Чунг И., Грэм Калифорния (февраль 2008 г.). «Передозировка гидроксихлорохина: история болезни и рекомендации по ведению». Европейский журнал неотложной медицины. 15 (1): 16–8. Дои:10.1097 / MEJ.0b013e3280adcb56. PMID  18180661. S2CID  41205035.
  24. ^ а б c Смит Э. Р., Кляйн-Шварц В. (май 2005 г.). «Опасны 1-2? Воздействие хлорохина и гидроксихлорохина на детей ясельного возраста». Журнал неотложной медицины. 28 (4): 437–43. Дои:10.1016 / j.jemermed.2004.12.011. PMID  15837026.
  25. ^ «Хлорохин». §6.1 Поглощение в зависимости от пути воздействия. Получено 24 апреля 2020.
  26. ^ Аделуси С.А., Салако Л.А. (ноябрь 1982 г.). «Концентрация хлорохина в тканях и крови крыс после хронического введения». Журнал фармации и фармакологии. 34 (11): 733–5. Дои:10.1111 / j.2042-7158.1982.tb06211.x. PMID  6129306. S2CID  35269419.
  27. ^ Уокер О., Биркетт Д. Д., Альван Г., Густафссон Л. Л., Сьёквист Ф. (март 1983 г.). «Характеристика связывания с белками плазмы хлорохина у человека». Британский журнал клинической фармакологии. 15 (3): 375–7. Дои:10.1111 / j.1365-2125.1983.tb01513.x. ЧВК  1427768. PMID  6849768.
  28. ^ Прожан, Денис; Бауне, Бруно; Фаринотти, Роберт; Флинуа, Жан-Пьер; Бон, Филипп; Табурет, Анн-Мари; Дюшарм, Джули (июнь 2003 г.). «Метаболизм хлорохина in vitro: идентификация CYP2C8, CYP3A4 и CYP2D6 как основных изоформ, катализирующих образование N-дезэтилхлорохина». Метаболизм и утилизация лекарств. 31 (6): 748–754. Дои:10.1124 / dmd.31.6.748. PMID  12756207. S2CID  2115928.
  29. ^ Чен П.М., Гомбарт З.Д., Чен Дж.В. (март 2011 г.). «Обработка хлорохином клеток ARPE-19 приводит к дилатации лизосом и накоплению внутриклеточных липидов: возможные последствия дисфункции лизосом в дегенерации желтого пятна». Cell & Bioscience. 1 (1): 10. Дои:10.1186/2045-3701-1-10. ЧВК  3125200. PMID  21711726.
  30. ^ Куруп П., Чжан Ю., Сюй Дж., Венкитарамани Д. В., Арутюнян В., Грингард П. и др. (Апрель 2010 г.). «Aβ-опосредованный эндоцитоз рецептора NMDA при болезни Альцгеймера включает убиквитинирование тирозинфосфатазы STEP61». Журнал неврологии. 30 (17): 5948–57. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0157-10.2010. ЧВК  2868326. PMID  20427654.
  31. ^ Ким Э.Л., Вюстенберг Р., Рюбсам А., Шмитц-Салуэ С., Варнеке Г., Бюкер ​​Э.М. и др. (Апрель 2010 г.). «Хлорохин активирует путь р53 и вызывает апоптоз в клетках глиомы человека». Нейроонкология. 12 (4): 389–400. Дои:10.1093 / neuonc / nop046. ЧВК  2940600. PMID  20308316.
  32. ^ Хемпельманн Э (март 2007 г.). «Биокристаллизация гемозоина в Plasmodium falciparum и антималярийная активность ингибиторов кристаллизации». Паразитологические исследования. 100 (4): 671–6. Дои:10.1007 / s00436-006-0313-х. PMID  17111179. S2CID  30446678.
  33. ^ Лин Дж. У., Спаккапело Р., Шварцер Э., Саджид М., Анноура Т., Дерост К. и др. (Июнь 2015 г.). «Репликация плазмодия в ретикулоцитах может происходить без образования гемозоина, что приводит к устойчивости к хлорохину» (PDF). Журнал экспериментальной медицины. 212 (6): 893–903. Дои:10.1084 / jem.20141731. ЧВК  4451122. PMID  25941254. В архиве (PDF) из оригинала 22 сентября 2017 г.. Получено 4 ноября 2018.
  34. ^ Мартин Р.Э., Маркетти Р.В., Коуэн А.И., Ховитт С.М., Брёер С., Кирк К. (сентябрь 2009 г.). «Транспорт хлорохина через переносчик устойчивости к хлорохину малярийных паразитов». Наука. 325 (5948): 1680–2. Bibcode:2009Научный ... 325.1680M. Дои:10.1126 / science.1175667. PMID  19779197. S2CID  206520905.
  35. ^ Шафик С.Х., Кобболд С.А., Баркат К., Ричардс С.Н., Ланкастер Н.С., Ллинас М. и др. (Август 2020 г.). «Естественная функция переносчика устойчивости к хлорохину малярийных паразитов». Nature Communications. 11 (1): 3922. Bibcode:2020NatCo..11.3922S. Дои:10.1038 / s41467-020-17781-6. ЧВК  7413254. PMID  32764664.
  36. ^ Трипати К.Д. (2003). Основы медицинской фармакологии (пятое изд.). Джейпи Бразерс Медикал Паблишер Лтд., Стр. 739–740.
  37. ^ Алькантара Л.М., Ким Дж., Мораес С.Б., Франко С.Х., Франзой К.Д., Ли С. и др. (Июнь 2013). «Потенциал хемосенсибилизации ингибиторов Р-гликопротеина у малярийных паразитов». Экспериментальная паразитология. 134 (2): 235–43. Дои:10.1016 / j.exppara.2013.03.022. PMID  23541983.
  38. ^ Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R (ноябрь 2003 г.). «Влияние хлорохина на вирусные инфекции: старый препарат против современных болезней?». Ланцет. Инфекционные заболевания. 3 (11): 722–7. Дои:10.1016 / с1473-3099 (03) 00806-5. ЧВК  7128816. PMID  14592603.
  39. ^ Аль-Бари М.А. (февраль 2017 г.). «Нацеливание на закисление эндосом с помощью аналогов хлорохина как многообещающая стратегия лечения возникающих вирусных заболеваний». Фармакологические исследования и перспективы. 5 (1): e00293. Дои:10.1002 / prp2.293. ЧВК  5461643. PMID  28596841.
  40. ^ Фредериксен Б.Л., Вэй Б.Л., Яо Дж., Ло Т., Гарсия СП (ноябрь 2002 г.). «Ингибирование эндосомальной / лизосомальной деградации увеличивает инфекционность вируса иммунодефицита человека». Журнал вирусологии. 76 (22): 11440–6. Дои:10.1128 / JVI.76.22.11440-11446.2002. ЧВК  136743. PMID  12388705.
  41. ^ Сюэ Дж., Мойер А., Пэн Б., Ву Дж., Ханнафон Б. Н., Дин В. К. (1 октября 2014 г.). «Хлорохин - ионофор цинка». PLOS ONE. 9 (10): e109180. Bibcode:2014PLoSO ... 9j9180X. Дои:10.1371 / journal.pone.0109180. ЧВК  4182877. PMID  25271834.
  42. ^ te Velthuis AJ, van den Worm SH, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ (ноябрь 2010 г.). «Zn (2+) ингибирует активность РНК-полимеразы коронавируса и артеривируса in vitro, а ионофоры цинка блокируют репликацию этих вирусов в культуре клеток». Патогены PLOS. 6 (11): e1001176. Дои:10.1371 / journal.ppat.1001176. ЧВК  2973827. PMID  21079686.
  43. ^ Хуанг З., Сринивасан С., Чжан Дж., Чен К., Ли И, Ли В. и др. (2012). «Обнаружение переносчиков тиамина как мишеней хлорохина с использованием новой стратегии функциональной геномики». PLOS Genetics. 8 (11): e1003083. Дои:10.1371 / journal.pgen.1003083. ЧВК  3510038. PMID  23209439.
  44. ^ Папоротник К. (2010–2020 гг.). «Хина лекарственная - L.» Планы на будущее. В архиве с оригинала 25 августа 2017 г.. Получено 2 февраля 2020.
  45. ^ Кузнецов, Владимир В .; Амадо Торрес, Диего Ф. (сентябрь 2008 г.). «Противомалярийные препараты: построение молекулярных гибридов на основе хлорохина». Universitas Scientiarum. 13 (3): 306–320.
  46. ^ Крафтс К., Хемпельманн Э., Скурска-Стания А (июль 2012 г.). «От метиленового синего до хлорохина: краткий обзор развития противомалярийной терапии». Паразитологические исследования. 111 (1): 1–6. Дои:10.1007 / s00436-012-2886-x. PMID  22411634. S2CID  54526057.
  47. ^ Снейдер В (2005). Открытие наркотиков. История. Вайли. ISBN  0-471-89980-1.
  48. ^ Поу С., Винтер Р.В., Нильсен А., Келли Дж. Х, Ли Й, Доггетт Дж. С. и др. (Июль 2012 г.). «Сонточин как руководство по разработке лекарств против хлорохинорезистентной малярии». Противомикробные препараты и химиотерапия. 56 (7): 3475–80. Дои:10.1128 / AAC.00100-12. ЧВК  3393441. PMID  22508305.
  49. ^ «История малярии, древней болезни». Центры по контролю заболеваний. 29 июля 2019. В архиве из оригинала 28 августа 2010 г.
  50. ^ «Хлорохин». nih.gov. Национальные институты здоровья. Получено 24 марта 2020.
  51. ^ «Ipca Laboratories: рецептуры - фирменные». В архиве из оригинала 6 апреля 2019 г.. Получено 14 марта 2020.
  52. ^ Хемдаль Дж. «Аквариумные рыбки: хлорохин:« новый »препарат для лечения болезней рыб». Продвинутый аквариумист. В архиве из оригинала 15 марта 2013 г.. Получено 26 марта 2020.
  53. ^ Фрэнсис-Флойд Р., Флойд MR. «Amyloodinium ocellatum, важный паразит культурных морских рыб» (PDF). agrilife.org. Архивировано из оригинал (PDF) 1 июня 2015 г.. Получено 24 марта 2020.
  54. ^ «Оценка доказательности лечения, связанного с COVID-19: обновлено 3 апреля 2020 г.». ASHP. Получено 7 апреля 2020.
  55. ^ «Коронавирус COVID-19 (SARS-CoV-2)». Руководство Johns Hopkins ABX. Получено 12 апреля 2020.
  56. ^ «Врачи разрабатывают рекомендации по лечению коронавируса». m.koreabiomed.com (на корейском). 13 февраля 2020. В архиве из оригинала 17 марта 2020 г.. Получено 18 марта 2020.
  57. ^ "Azioni intraprese per Favorire la ricerca e l'accesso ai nuovi farmaci per il trattamento del COVID-19". aifa.gov.it (на итальянском). Получено 18 марта 2020.
  58. ^ "Доза плаквенила (гидроксихлорохина сульфата), показания, побочные эффекты, взаимодействия ... от PDR.net". pdr.net. В архиве из оригинала 18 марта 2020 г.. Получено 19 марта 2020.
  59. ^ «COVID-19: хлорохин и гидроксихлорохин для использования только в клинических испытаниях или программах экстренного использования». Европейское агентство по лекарствам (EMA). 1 апреля 2020 г.. Получено 2 апреля 2020.
  60. ^ ФРАНЦИСКО, Эстела Миранда (29 мая 2020 г.). «COVID-19: напоминание о рисках хлорохина и гидроксихлорохина». Европейское агентство по лекарствам. Получено 10 июн 2020.
  61. ^ «Мужчина умер после приема вещества, которое, как он думал, защитит его от коронавируса». Новости NBC. Получено 25 марта 2020.
  62. ^ «Тяжелое заболевание, связанное с использованием нефармацевтического хлорохинфосфата для профилактики и лечения коронавирусной болезни 2019 (COVID-19)». Центры по контролю и профилактике заболеваний. 28 марта 2020 г.. Получено 31 марта 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  63. ^ «Эксперты Banner Health предостерегают от самолечения для предотвращения или лечения COVID-19». Баннер Здоровье (Пресс-релиз). 23 марта 2020 г.. Получено 25 марта 2020.
  64. ^ «Письмо FDA заинтересованным сторонам: не используйте хлорохинфосфат, предназначенный для рыб, в качестве лечения COVID-19 у людей». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 27 марта 2020 г.. Получено 1 апреля 2020.
  65. ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и (24 апреля 2020 г.). «FDA предостерегает от использования гидроксихлорохина или хлорохина для лечения COVID-19 вне больничных условий или клинических испытаний из-за риска проблем с сердечным ритмом». FDA. Получено 26 апреля 2020.
  66. ^ «Обновление о коронавирусе (COVID-19): ежедневная сводка новостей, 30 марта 2020 г.». FDA. 30 марта 2020.
  67. ^ «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19)». Центры по контролю и профилактике заболеваний. 11 февраля 2020 г.. Получено 9 апреля 2020.
  68. ^ «Информационный бюллетень для пациентов и родителей / лиц, осуществляющих уход за разрешением на экстренное использование (EUA) хлорохинфосфата для лечения COVID-19 у некоторых госпитализированных пациентов». FDA.
  69. ^ «Особые указания по хлорохинфосфату и гидроксихлоро». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 13 апреля 2020 г.. Получено 13 апреля 2020.
  70. ^ «Обновление по коронавирусу (COVID-19): FDA отменило разрешение на экстренное использование хлорохина и гидроксихлорохина». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 15 июнь 2020. Получено 15 июн 2020.
  71. ^ «Архив EUA». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 15 июн 2020. Получено 15 июн 2020. 15 июня 2020 г., основываясь на продолжающемся обзоре FDA научных данных, доступных для гидроксихлорохинсульфата (HCQ) и хлорохинфосфата (CQ) для лечения COVID-19, FDA определило, что обязательные критерии для EUA, изложенные в Разделе 564 (c ) (2) Закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах больше не соблюдаются. В частности, FDA определило, что CQ и HCQ вряд ли будут эффективными при лечении COVID-19 для разрешенных видов использования в EUA. Кроме того, в свете продолжающихся серьезных побочных эффектов со стороны сердца и других серьезных побочных эффектов известные и потенциальные преимущества CQ и HCQ больше не перевешивают известные и потенциальные риски для разрешенного использования. Это гарантирует отмену EUA для HCQ и CQ для лечения COVID-19. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  72. ^ "Письмо об отзыве HCQ и CQ" (PDF). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 15 июн 2020. Получено 15 июн 2020.
  73. ^ «Часто задаваемые вопросы об отзыве разрешения на применение в чрезвычайных ситуациях гидроксихлорохинсульфата и хлорохинфосфата» (PDF). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 15 июн 2020. Получено 15 июн 2020.
  74. ^ Томас К., Шейх К. (12 апреля 2020 г.). «Небольшое исследование хлорохина остановлено из-за риска смертельных сердечных осложнений». Нью-Йорк Таймс.
  75. ^ Сайкс Т. (13 апреля 2020 г.). «Исследование хлорохина завершено в Бразилии после того, как у пациентов развилась нерегулярная частота сердечных сокращений». Ежедневный зверь.
  76. ^ «COVID-19: напоминание о рисках хлорохина и гидроксихлорохина». Европейское агентство по лекарствам (EMA). 29 мая 2020. Получено 29 мая 2020.
  77. ^ «Список ссылок наблюдательных исследований хлорохина и гидроксихлорохина у пациентов с COVID-19» (PDF). Европейское агентство по лекарствам (EMA). 29 мая 2020. Получено 29 мая 2020.
  78. ^ Мехра М.Р., Рушицка Ф., Патель А.Н. (июнь 2020 г.). «Ретракция - гидроксихлорохин или хлорохин с макролидом или без него для лечения COVID-19: анализ международного реестра». Ланцет. 395 (10240): 1820. Дои:10.1016 / S0140-6736 (20) 31324-6. ЧВК  7274621. PMID  32511943.
  79. ^ Мехра М.Р., Десаи С.С., Рушицка Ф., Патель А.Н. (май 2020 г.). «УДАЛЕНО: гидроксихлорохин или хлорохин с макролидом или без него для лечения COVID-19: анализ международного реестра». Ланцет. Дои:10.1016 / S0140-6736 (20) 31180-6. ЧВК  7255293. PMID  32450107. Сложить резюме. (Отказано, см. Дои:10.1016 / S0140-6736 (20) 31324-6,  [1] )
  80. ^ «Обновление коронавируса (COVID-19): FDA предупреждает о недавно обнаруженном потенциальном лекарственном взаимодействии, которое может снизить эффективность лечения COVID-19, разрешенного для экстренного применения». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 15 июн 2020. Получено 15 июн 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  81. ^ ""Солидарность "Клинические испытания лечения COVID-19". www.who.int. Получено 10 июн 2020.
  82. ^ «Вопросы и ответы: гидроксихлорохин и COVID-19». www.who.int. Получено 10 июн 2020.
  83. ^ а б Кейаертс Э., Виджген Л., Маес П., Нейтс Дж., Ван Ранст М. (октябрь 2004 г.). «Ингибирование коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома in vitro хлорохином». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 323 (1): 264–8. Дои:10.1016 / j.bbrc.2004.08.085. ЧВК  7092815. PMID  15351731.
  84. ^ Дево Калифорния, Ролан Дж. М., Колсон П., Рауль Д. (март 2020 г.). «Новые сведения о противовирусном действии хлорохина против коронавируса: чего ожидать от COVID-19?». Международный журнал противомикробных агентов. 55 (5): 105938. Дои:10.1016 / j.ijantimicag.2020.105938. ЧВК  7118659. PMID  32171740.
  85. ^ Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R (ноябрь 2003 г.). «Влияние хлорохина на вирусные инфекции: старый препарат против современных болезней?». Ланцет. Инфекционные заболевания. 3 (11): 722–7. Дои:10.1016 / S1473-3099 (03) 00806-5. ЧВК  7128816. PMID  14592603.
  86. ^ Саварино А., Люсия МБ, Джордано Ф., Кауда Р. (октябрь 2006 г.). «Риски и преимущества использования хлорохина в противораковых стратегиях». Ланцет. Онкология. 7 (10): 792–3. Дои:10.1016 / S1470-2045 (06) 70875-0. PMID  17012039.
  87. ^ Сотело Дж., Брисеньо Э., Лопес-Гонсалес М.А. (март 2006 г.). «Добавление хлорохина к традиционному лечению мультиформной глиобластомы: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Анналы внутренней медицины. 144 (5): 337–43. Дои:10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00008. PMID  16520474. S2CID  24807955.
    «Добавление хлорохина к традиционной химиотерапии и лучевой терапии мультиформной глиобластомы». Анналы внутренней медицины. 144 (5): I-31. Март 2006 г. Дои:10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00004. PMID  16520470.

внешние ссылки