Даратумумаб - Daratumumab

Даратумумаб
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникЧеловек
ЦельCD38
Клинические данные
Торговые наименованияДарзалекс
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa616002
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: C
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC6466ЧАС9996N1724О2010S42
Молярная масса145391.67 г · моль−1
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Даратумумаб, продается под торговой маркой Дарзалекс, является противораковым препаратом. Он привязан к CD38,[1] которые сверхэкспрессируют множественные миеломные клетки.[2] Даратумумаб был первоначально разработан Генмаб, но сейчас она разрабатывается Genmab совместно с Джонсон и Джонсон дочернее предприятие Янссен Биотех, которая приобрела у Genmab права на коммерциализацию препарата во всем мире.[3]

Даратумумаб был дан революционная терапия статус препарата в 2013 г., для множественная миелома. Был награжден статус орфанных препаратов при множественной миеломе, диффузная В-клеточная лимфома большого размера, фолликулярная лимфома, и лимфома из клеток мантии.[4]

Медицинское использование

В ноябре 2015 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило даратумумаб для лечения множественной миеломы у людей, которые ранее получали как минимум три курса лечения.[5][6] В мае 2016 года даратумумаб был также условно одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения множественной миеломы.[7]

В ноябре 2016 года FDA одобрило даратумумаб в сочетании с леналидомид или же бортезомиб и дексаметазон для лечения людей с множественной миеломой, которые ранее получали хотя бы одну терапию.[8]

В мае 2018 года FDA расширило разрешение на использование даратумумаба в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизоном, включив в него лечение людей с недавно диагностированной множественной миеломой, которые не подходят для трансплантации аутологичных стволовых клеток.[9]

В Европейская комиссия выдано разрешение на продажу 20 мая 2016 г.[10]

в Евросоюз он показан в качестве монотерапии для лечения взрослых с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, у которых предыдущая терапия включала ингибитор протеасом и иммуномодулирующее средство и которые продемонстрировали прогрессирование заболевания на последней терапии.[11]

Побочные эффекты

Лечение множественной миеломы даратумумабом потенциально увеличивает восприимчивость пациента к бактериальным и вирусным инфекциям из-за гибели естественные клетки-киллеры (которые являются основными врожденная иммунная система защита от вирусов).[12] Даратумумаб часто вызывает цитомегаловирус человека (CMV) реактивация неизвестным механизмом.[13] Также распространены реакции, связанные с инъекциями (похожие на воспаление).[14]

Взаимодействия

Вмешательство в тестирование совместимости крови

Даратумумаб также может связываться с CD38 присутствуют на эритроцитах и ​​мешают рутинному анализу на наличие клинически значимых антител. Людям будет показана панель панреактивных антител, включая положительный автоматический контроль, который имеет тенденцию маскировать присутствие любых клинически значимых антител. Обработка панельных клеток антител дитиотреитол (DTT) и повторное тестирование эффективно отрицают связывание даратумумаба с CD38 на поверхности красных кровяных телец; однако DTT также инактивирует / уничтожает многие антигены на поверхности красных кровяных телец, нарушая дисульфидные связи. Единственная пораженная антигенная система, связанная с общими, клинически значимыми антителами, - это Келл, что делает перекрестное сопоставление с K-отрицательными эритроцитами разумной альтернативой, когда показано срочное переливание крови.[15]Поэтому перед началом терапии рекомендуется провести базовый скрининг на антитела и фенотипирование Rh & Kell (тип и скрининг). Если скрининг на антитела отрицательный, продолжайте переливание крови по фенотипу во время терапии. Если результат теста на антитела положительный, сдайте кровь на специфический антиген. Несовместимость может сохраняться до 6 месяцев после прекращения приема лекарства. Кроме того, при отправке такого образца следует регулярно уведомлять центры переливания крови.

Взаимодействие с тестированием проточной цитометрии

Даратумумаб также может мешать проточной цитометрической оценке множественной миеломы, вызывая очевидную нехватку плазматических клеток.[16]

Фармакология

Механизм действия

Даратумумаб представляет собой моноклональное антитело IgG1k, направленное против CD38. CD38 сверхэкспрессируется в клетках множественной миеломы. Даратумумаб связывается с другим CD38 эпитоп аминокислота последовательность, чем у моноклонального антитела к CD38 изатуксимаб.[17] Даратумумаб связывается с CD38, вызывая апоптоз клеток через антителозависимая клеточная цитотоксичность, комплемент-зависимая цитотоксичность, ингибирование митохондриального переноса или антителозависимый клеточный фагоцитоз.[18][19][20][21]


Эти эффекты зависят от фрагмент кристаллизующейся области иммунные эффекторные механизмы.[22] Антителозависимая клеточная цитотоксичность определяется посредством естественные клетки-киллеры.[23]

В отличие от изатуксимаб который вызывает апоптоз напрямую, даратумумаб вызывает апоптоз лишь косвенно.[22]

Клетки множественной миеломы с более высоким уровнем CD38 демонстрируют больший лизис клеток, опосредованный даратумумабом, чем клетки с низкой экспрессией CD38.[24] Фермент CD38 приводит к образованию иммунодепрессивный вещество аденозин, поэтому устранение CD38-содержащих клеток увеличивает способность иммунной системы устранять рак.[18]

История

Обнадеживающие предварительные результаты были получены в июне 2012 г. в ходе клинических испытаний фазы I / II с рецидивом множественная миелома участников.[25] Обновленные результаты испытаний, представленные в декабре 2012 года, показывают, что даратумумаб продолжает демонстрировать многообещающую противомиеломную активность монотерапии.[26] В исследовании 2015 года сравнивалась монотерапия в дозах 8 и 16 мг / кг с интервалом от месяца до недели.[2]

Даратумумаб получил статус приоритетной проверки в США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для множественной миеломы в качестве комбинированной терапии (вторая линия).[20]

Фаза III испытаний даратумумаба для множественная миелома показать большие надежды в комбинированная терапия с леналидомид и дексаметазон,[27] а также с бортезомиб и дексаметазон.[28][нуждается в обновлении ]

Рекомендации

  1. ^ Всемирная организация здоровья (2009). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН). Предлагаемое МНН: Список 101» (PDF). Информация ВОЗ о лекарствах. 23 (2).
  2. ^ а б Lokhorst HM, Plesner T., Laubach JP, Nahi H, Gimsing P, Hansson M и др. (Сентябрь 2015 г.). «Нацеливание на CD38 с помощью монотерапии даратумумабом при множественной миеломе». Медицинский журнал Новой Англии. 373 (13): 1207–19. Дои:10.1056 / NEJMoa1506348. HDL:1874/331934. PMID  26308596.
  3. ^ «Janssen Biotech объявляет о глобальной лицензии и соглашении о разработке исследуемого противоракового агента даратумумаба». Янссен Биотех. Получено 2013-01-31.
  4. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2017-01-13. Получено 2017-01-10.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  5. ^ «Даратумумаб одобрен для лечения множественной миеломы в США». Medscape.
  6. ^ {{cite web | url =https://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approved-drugs/drug/100115/darzalex-daratumumab%7Ctitle=Darzalex Новый одобренный препарат FDA | website = CenterWatch}
  7. ^ «Дарзалекс (даратумумаб), одобренный Европейской комиссией для лечения множественной миеломы (ММ)» от компании Janssen.. Получено 2016-05-23 - через Business Wire.
  8. ^ «Даратумумаб (Дарзалекс)». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 9 февраля 2019.
  9. ^ «FDA одобряет Дарзалекс для лечения вновь диагностированной множественной миеломы, не подлежащей трансплантации». www.healio.com. Получено 2018-05-08.
  10. ^ «Обзор Darzalex и почему он разрешен в ЕС» (PDF). www.ema.europa.eu. 2018. Получено 2019-06-04.
  11. ^ «ОБЗОР ХАРАКТЕРИСТИК ПРОДУКТА» (PDF). www.ema.europa.eu. Получено 2019-06-04.
  12. ^ Нахи Х, Чробок М, Гран С, Лунд Дж (2019). «Инфекционные осложнения и истощение NK-клеток после лечения множественной миеломы даратумумабом». PLOS One. 14 (2): e0211927. Bibcode:2019PLoSO..1411927N. Дои:10.1371 / journal.pone.0211927. ЧВК  6374018. PMID  30759167.
  13. ^ Накагава Р., Ониси Ю., Кавадзири А. (2019). «Превентивная терапия реактивации цитомегаловируса после лечения, содержащего даратумумаб, у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой». Анналы гематологии. 98 (8): 1999–2001. Дои:10.1007 / s00277-019-03645-7. PMID  30824957. S2CID  71146150.
  14. ^ Джайн А., Рамасами К. (2020). «Эволюционирующая роль Даратумумаба: от защитника до передового агента». Клиническая лимфома, миелома и лейкемия. 20 (9): 572–587. Дои:10.1016 / j.clml.2020.03.010. PMID  32331971.
  15. ^ Чапуи К.И., Николсон Р.Т., Агуад М.Д., Чапуи Б., Лаубах Дж. П., Ричардсон П. Г. и др. (Июнь 2015 г.). «Устранение влияния даратумумаба на тестирование совместимости с кровью». Переливание. 55 (6, Пет. 2): 1545–54. Дои:10.1111 / trf.13069. PMID  25764134.
  16. ^ Перинчери, Судхир; Торрес, Ричард; Торми, Кристофер А .; Смит, Брайан Р .; Риндер, Генри М .; Сиддон, Алекса Дж. (02.12.2016). «Даратумумаб мешает проточной цитометрической оценке множественной миеломы». Кровь. 128 (22): 5630. Дои:10.1182 / кровь.V128.22.5630.5630. ISSN  0006-4971.
  17. ^ Dhillon S (2020). «Исатуксимаб: первое одобрение». Наркотики. 80 (9): 905–912. Дои:10.1007 / s40265-020-01311-1. PMID  32347476. S2CID  216597315.
  18. ^ а б Конен Дж. М., Фрадетт Дж. Дж., Гиббонс Д. Л. (2019). «Хорошее, плохое и неизвестное о CD38 в метаболическом микроокружении и иммунных клеточных функциях солидных опухолей». Клетки. 9 (1): 52. Дои:10.3390 / ячейки9010052. ЧВК  7016859. PMID  31878283.
  19. ^ Роккателло Д., Феноглио Р., Sciascia S, Наретто С. (2020). «Моноклональные антитела к CD38 и анти-CD38 при амилоидозе AL: нацеливание на плазматические клетки и за их пределами». Международный журнал молекулярных наук. 21 (11): 4129. Дои:10.3390 / ijms21114129. ЧВК  7312896. PMID  32531894.
  20. ^ а б «Даратумумаб - Янссен Биотех - АдисИнсайт». adisinsight.springer.com.
  21. ^ Мистри, Джейна Дж; Мур, Джейми А; Кумар, Пракритт; Марлейн, Кристофер Р.; Хельмих, Шарлотта; Пиллинджер, Женева; Джибриль, Аиша; Ди Пальма, Федерика; Коллинз, Анджела; Боулз, Кристиан М; Рашворт, Стюарт А. (19 марта 2020 г.). «Даратумумаб подавляет метаболическую способность острого миелоидного лейкоза, блокируя перенос митохондрий из мезенхимальных стромальных клеток». Haematologica: haematol.2019.242974. Дои:10.3324 / haematol.2019.242974. PMID  32193250.
  22. ^ а б Мартин Т.Г., Корсо К., Хирон М. (2019). «Терапевтические возможности с фармакологическим ингибированием CD38 с помощью исатуксимаба». Клетки. 8 (12): 1522. Дои:10.3390 / ячеек8121522. ЧВК  6953105. PMID  31779273.
  23. ^ Nooka AK, Kaufman JL, Hofmeister CC, Joseph NS (2019). «Даратумумаб при множественной миеломе». Рак. 125 (14): 2364–2382. Дои:10.1002 / cncr.32065. PMID  30951198.
  24. ^ Франссен Л.Е., Стеге Калифорния, Цвигман С. (2020). «Механизмы устойчивости к терапии CD38-направленными антителами при множественной миеломе». Журнал клинической медицины. 9 (4): 1195. Дои:10,3390 / см9041195. ЧВК  7230744. PMID  32331242.
  25. ^ "ASCO: лекарственные препараты при миеломе обещают". MedPage сегодня.
  26. ^ «Даратумумаб по-прежнему перспективен для пациентов с рецидивирующей / рефрактерной миеломой (ASH 2012)». Маяк миеломы. Получено 2013-01-31.
  27. ^ Димопулос М.А., Ориол А., Нахи Х., Сан-Мигель Дж., Бахлис, штат Нью-Джерси, Усмани С.З. и др. (2016). «Даратумумаб, леналидомид и дексаметазон для лечения множественной миеломы». Медицинский журнал Новой Англии. 375 (14): 1319–1331. Дои:10.1056 / NEJMoa1607751. PMID  27705267.
  28. ^ Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, Nooka AK, Masszi T, Beksac M и др. (2016). «Даратумумаб, бортезомиб и дексаметазон при множественной миеломе». Медицинский журнал Новой Англии. 375 (8): 754–766. Дои:10.1056 / NEJMoa1606038. PMID  27557302.

внешняя ссылка

  • «Даратумумаб». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.