Фенантриплатин - Phenanthriplatin

Фенантриплатин
Фенантриплатин.svg
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
Химические и физические данные
ФормулаC13ЧАС15ClN4О3Pt
Молярная масса505.82 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Фенантриплатин или же СНГ- [Pt (NH3)2- (фенантридин) Cl] NO3 - новый кандидат в наркотики. Он принадлежит к семейству агентов на основе платины (II), которое включает: цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин.[1] Фенантриплатин был открыт профессором Стивен Дж. Липпард в Массачусетский Институт Технологий и в настоящее время разрабатывается Blend Therapeutics для потенциального использования в терапии рака человека.[2]

Структура и синтез

По структуре фенантриплатин сходен с цисплатином, отличаясь только наличием фенантридин лиганд вместо хлорида в его структуре.[3]

Для синтеза фенантриплатина к раствору цисплатина в диметилформамиде добавляют один эквивалент нитрата серебра. Смесь перемешивают при 55 ° C вдали от света и образовавшийся осадок хлорида серебра отфильтровывают. Затем к супернатанту добавляют фенантридин и также перемешивают при 55 ° C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь упаривают досуха на роторном испарителе и остаток растворяют в метаноле. Нерастворенный цисплатин отфильтровывают и к фильтрату добавляют диэтиловый эфир для осаждения кристаллов фенантриплатина. Затем фенантриплатин собирают фильтрованием, дважды промывают диэтиловым эфиром перед растворением в метаноле. Лекарство осаждают, добавляя его по каплям в интенсивно перемешиваемый раствор диэтилового эфира. Затем чистое лекарство собирают вакуумной фильтрацией и сушат в вакууме.[4]

Механизм действия

Считается, что фенантриплатин проникает через клеточные мембраны в своей ионизированной форме либо посредством пассивной диффузии, либо посредством активного транспорта, опосредованного носителями. Считается, что гидрофобный фенантридиновый лиганд препарата увеличивает его клеточное поглощение, делая его более эффективным и цитотоксичным по сравнению с цисплатином.[4] Попав в клетку, фенантриплатин распределяется аналогично другим платина противоопухолевые агенты на основе, находящиеся в основном в ядре клетки. Конечная цель препарата - ядерная ДНК.

Фенантриплатин образует монофункциональные аддукты с остатками гуанозина в ДНК. Большая и гидрофобная природа фенантридинового лиганда вносит стерические препятствия в большую бороздку ДНК, которая препятствует РНК-полимеразе II, главному белку, используемому клеткой для транскрипции ДНК.[3] Поскольку транскрипция необходима для синтеза ДНК и экспрессии генов, фенантриплатин ингибирует оба этих процесса в раковых клетках, в конечном итоге вызывая клеточную апоптоз.

Исследование, посвященное изучению влияния монофункциональных аддуктов на рост бактерий, показало значительное снижение кишечная палочка (E. coli) рост клеток при инокулировании фенантриплатином. Он также продемонстрировал, что фенантриплатин, как и цисплатин, способен растворять лизогены, а также изменять морфологию Кишечная палочка в более длинные нитчатые клетки. Эти результаты подтверждают, что противоопухолевое действие препарата осуществляется за счет взаимодействия с ДНК клеток.[5] Сообщалось, что фенантриплатин обладает повышенной селективностью в отношении раковых клеток по сравнению со здоровыми клетками, что снижает токсические побочные эффекты, обычно связанные с текущими противораковыми препаратами, и дополнительно поддерживает его потенциальное использование в химиотерапии. Также было показано, что он имеет более низкую тенденцию реагировать с другими молекулами в организме. Исследования показали, что фенантриплатин связывает N-ацетилметионин, серосодержащую молекулу, с гораздо меньшей скоростью по сравнению с другими монофункциональными аддуктами платины.[4] Это позволяет лекарству оставаться неповрежденным, облегчая его проникновение в ядро ​​клетки для эффективного проявления его противораковой активности.

Рекомендации

  1. ^ Приложения MG, Чой Э., Уит Нью-Джерси (2015). «Текущее состояние и будущее платиновых препаратов». Эндокринный рак. 22 (4): 219–233. Дои:10.1530 / ERC-15-0237. PMID  26113607.
  2. ^ http://www.blendtx.com/ Смешанная терапия
  3. ^ а б Келлинджер, Мэтью Дж .; Пак, Га Ён; Чонг, Дженни; Липпард, Стивен Дж .; Ван, Донг (2013). «Влияние монофункционального аддукта фенантриплатин-ДНК на точность транскрипции РНК-полимеразы II и синтез транслезии». Журнал Американского химического общества. 135 (35): 13054–61. Дои:10.1021 / ja405475y. ЧВК  3791135. PMID  23927577.
  4. ^ а б c Пак, Га Ён; Уилсон, Джастин Дж .; Песня, Инь; Липпард, Стивен Дж. (2012). «Фенантриплатин, монофункциональный ДНК-связывающий платиновый противораковый лекарственный препарат с необычной эффективностью и профилем клеточной активности». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (30): 11987–92. Дои:10.1073 / pnas.1207670109. ЧВК  3409760. PMID  22773807.
  5. ^ Джонстон, Тимоти С .; Александр, Сара М .; Линь, Вэй; Липпард, Стивен Дж. (2014). «Влияние монофункциональных платиновых агентов на рост бактерий: ретроспективное исследование». Журнал Американского химического общества. 136 (1): 116–18. Дои:10.1021 / ja411742c. ЧВК  3920743. PMID  24364388.