Синтез индола Неницеску - Nenitzescu indole synthesis

Синтез индола Неницеску
Названный в честьКостин Ненишеску
Тип реакцииРеакция образования кольца

В Синтез индола Неницеску это химическая реакция который образует 5-гидроксииндол производные от бензохинон и β-аминокротоновые сложные эфиры.

Синтез индола Неницеску

Эта реакция была названа в честь ее первооткрывателя, Костин Ненишеску, который впервые сообщил об этом в 1929 году.[1] Это может быть выполнено с рядом различных комбинаций R-групп, которые включают метил, метокси, этил, пропил и H заместители.[2] Существует также твердотельный вариант, в котором реакция протекает на полимерном каркасе с высокой степенью сшивки.[3] Синтез особенно интересен, потому что индолы являются основой ряда биохимически важных молекул, в том числе нейротрансмиттеры и новый класс противоопухолевых соединений.[4]

Механизм

Механизм реакции Неницеску состоит из Майкл дополнение, за которым следует нуклеофильная атака посредством енамин пи бонд, а затем устранение.[5]

Механизм синтеза индола Неницеску

Реакция была впервые опубликована Неницеску в 1929 году.[1] и с тех пор был усовершенствован Алленом и другие.[2] В своей публикации 1996 года Аллен и его коллеги исследовали влияние различных заместителей на исходный бензохинон на структуру конечного продукта. Эти стерические эффекты также свидетельствовали о том, что один из двух предложенных в настоящее время механизмов более вероятен, чем другой, что привело к публикации механизма, показанного выше.

Условия

Предварительное исследование, проведенное Каткевичей и другие. исследовал условия реакции синтеза Неницеску и сообщил о поведении реакции, когда она протекает в различных растворителях.[6] Их результаты показали, что реакция лучше всего протекает в высокополярном растворителе, и были предложены дальнейшие кинетические исследования, включающие изменение субстрата, реагентов, растворителей и присутствие кислот и оснований Льюиса. Два года спустя Вележева и другие. продолжил сообщать об альтернативной версии синтеза с использованием Катализатор кислоты Льюиса.[7] Они сообщают, что катализирующий эффект происходит от активации енамина через дикетодиенамин-ZnCl.2 сложный.

Однако, несмотря на улучшение условий, традиционный синтез Неницеску не подходил для использования в промышленных масштабах из-за относительно низкого выхода и полимеризации при нормальных условиях реакции. Первоначально считалось, что бензохинон необходимо использовать в 100% избытке, чтобы довести реакцию до завершения в таком масштабе, но Huang et al. сообщили, что превышение на 20–60% является наиболее эффективным.[8] Кроме того, они сообщили, что для идеальных условий для крупномасштабной реакции должно быть мольное соотношение бензохинона и этил-3-аминокротоната 1: 1,2-1,6, и реакция должна протекать при комнатной температуре. Этих условий достаточно для производства партий от 100 кг.

Вариации и родственные реакции

Одним из наиболее распространенных вариантов реакции Неницеску является твердая фаза вариант. Об этой реакции впервые сообщил Ketcha и другие., показано ниже.[3]

Описание твердофазного синтеза индола Неницеску

Это происходит на высоком сшитый Смола ArgoPore®-Rink-NH-Fmoc и функционирует с различными заместителями в обоих реагентах. Сообщалось также о других синтезах индола в твердой фазе, в некоторых из которых используются различные каркасы и металлические катализаторы, чтобы довести реакцию до завершения.

Есть также множество других реакций, которые приводят к тому же индольному скелету. В обзорной статье Табер и другие. разделите эти реакции на девять основных типов синтеза индола: Фишер, Мори, Хеметсбергер, Бухвальд, Сундберг, Маделунг, Неницеску, ван Леузен и Канемацу.[9]

Приложения

Скелет 5-гидроксииндола является основой ряда биохимически важных молекул. Среди них есть серотонин, нейротрансмиттер; индометацин, нестероидное противовоспалительное средство; L-761,066, а Ингибитор ЦОГ-2; и LY311727, ингибитор секреторной фосфолипазы.[3] В настоящее время одним из наиболее интересных приложений синтеза Неницеску является его способность производить предшественник противоопухолевых соединений. Этот синтез, о котором сообщалось в 2006 году, включает реакцию 1,4,9,10-антрадихинона с различными енаминами.[4] Продукты этой реакции составляют новый класс ведущих структур для разработки противоопухолевых препаратов.

использованная литература

  1. ^ а б Неницеску, C.D. (1929). «Производные 2-метил-5-гидроксииндола». Бык. Soc. Чим. Румыния. 11: 37–43.
  2. ^ а б Allen, G .; Pidacks, C .; Вайс, М. (5 июня 1996 г.). "Митомициновые антибиотики. Синтетические исследования". Варенье. Chem. Soc. 88 (11): 2536–2544. Дои:10.1021 / ja00963a032. PMID  5941382.
  3. ^ а б c Кетча, Дэниел М .; Wilson, L.J .; Портлок, Д. (2000). «Твердофазный синтез индола Неницеску». Буквы Тетраэдра. 41 (33): 6253–6257. Дои:10.1016 / S0040-4039 (00) 00697-3.
  4. ^ а б Шенк, Лотар Вернер; Kuna, K .; Франк, W .; Альберт, А .; Asche, C .; Kucklaender, U. (10 января 2006 г.). «1,4,9,10-Антрадихинон в качестве предшественника противоопухолевых соединений». Биоорганическая и медицинская химия. 14 (10): 3599–3614. Дои:10.1016 / j.bmc.2006.01.026. PMID  16458517.
  5. ^ Ли, Джи Джек (2009). Название Реакции, 4-е изд.. Берлин: Springer-Verlag. стр.391 –392. ISBN  978-3642010521.
  6. ^ Каткевица, Дазе; Trapencieris, P .; Boman, A .; Kalvins, I .; Лундштедт, Т. (2004). «Реакция Неницеску: начальный отбор экспериментальных условий для улучшения выхода модельной реакции». J. Chemometrics. 18 (34): 1883–187. Дои:10.1002 / cem.863. S2CID  95058789.
  7. ^ Вележева, Валерия С .; Соколов, А.И .; Корниенко, А.Г .; Лысенко, К.А .; Нелюбина, Ю.В .; Годовиков, И.А .; Перегудов, А.С .; Миронов, А.Ф. (15 сентября 2008 г.). «Орле кислоты Льюиса в синтезе индола Неницеску». Буквы Тетраэдра. 49 (50): 7106–7109. Дои:10.1016 / j.tetlet.2008.09.087.
  8. ^ Хуан, Юнь-Шэн; Zhang, W .; Чжан, X .; Ван, Дж. (2010). «Технологический синтез 5-гидрокси-2-метил-1H-индола». Исследование химических промежуточных продуктов. 36 (8): 975–983. Дои:10.1007 / с11164-010-0210-х. S2CID  94168531.
  9. ^ Табер, Дуглас Ф .; Тирунахари, П.К. (21 июня 2011 г.). «Синтез индола: обзор и предлагаемая классификация». Тетраэдр. 67 (38): 7195–7210. Дои:10.1016 / j.tet.2011.06.040. ЧВК  4255418. PMID  25484459.