Теория накопления мутаций - Mutation accumulation theory

Пожилой мужчина из Фаридабада, Харьяна, Индия

В теория накопления мутаций старения был впервые предложен Питер Медавар в 1952 году как эволюционное объяснение биологического старения и связанного с ним снижения приспособленности, которое сопровождает его.[1] Медавар использовал термин 'старение 'для обозначения этого процесса. Теория объясняет, что в случае вредного мутации проявляются только в более позднем возрасте, когда размножение прекращается и будущее выживание становится все более маловероятным, тогда эти мутации, вероятно, неосознанно передаются будущим поколениям.[2] В этой ситуации сила естественный отбор будет слабым и недостаточным для последовательного устранения этих мутаций. Медавар утверждал, что со временем эти мутации будут накапливаться из-за генетический дрейф и привести к развитию того, что сейчас называется старением.

Предпосылки и история

Несмотря на Чарльз Дарвин завершение его теории биологическая эволюция в XIX веке современная логическая основа эволюционных теорий старения возникла почти столетие спустя. Хотя Август Вейсманн предложил свою теорию запрограммированной смерти, она была встречена критикой и никогда не привлекала внимания.[3] Только в 1930 году Рональд Фишер первым отметил концептуальное понимание, которое побудило к развитию современных теорий старения. Эта концепция, а именно, что сила естественного отбора на человека уменьшается с возрастом, была дополнительно проанализирована Дж. Б. С. Холдейн, который предложил это как объяснение относительно высокой распространенности болезнь Хантингтона несмотря на аутосомно-доминантный характер мутации. В частности, как показывает Хантингтон только после 30 лет, сила естественного отбора против него была бы относительно низкой в ​​досовременных обществах.[2] Основываясь на идеях Фишера и Холдейна, Питер Медавар смог разработать первую полную модель, объясняющую, почему происходит старение, которую он представил в лекции в 1951 году и затем опубликовал в 1952 году.[1]

Механизм действия

(а) Выживаемость в популяции с возрастом снижается, а скорость воспроизводства остается постоянной. (б) Вероятность воспроизводства достигает пика в раннем возрасте, в период половой зрелости, а затем неуклонно снижается с возрастом индивидуума, при этом оставшаяся доля населения уменьшается с возрастом по мере того, как они вступают в тень выделения.

Почти у всех популяций вероятность того, что особь будет иметь потомство, напрямую связана с их возрастом.[1] Начиная с 0 при рождении, вероятность увеличивается до максимума в молодом возрасте после достижения половой зрелости, а затем постепенно снижается с возрастом. Это снижение вызвано возрастающей вероятностью смерти из-за внешнего давления, такого как: хищничество или болезнь, а также внутреннее давление, присущее организмам, которые переживают старение. В таких случаях вредные мутации, которые проявляются на ранней стадии, строго отбираются из-за их большого влияния на количество потомства, производимого этим человеком.[3] Мутации, которые появляются в более позднем возрасте, напротив, относительно не подвержены влиянию селективного давления, поскольку их носители уже передали свои гены, предполагая, что они выживают достаточно долго, чтобы мутация вообще могла проявиться. В результате, как предсказал Медавар, будут накапливаться вредные мутации в поздних стадиях жизни, что приведет к эволюции старения, как это принято в разговорной речи.[2] Эта концепция графически изображена Медаваром посредством концепции "тень выделения ". Заштрихованная область представляет собой« тень »времени, в течение которого селективное давление не действует.[4] Мутации, выраженные в этой селективной тени, будут оставаться до тех пор, пока вероятность воспроизводства в этом возрастном диапазоне остается низкой.

Доказательства, подтверждающие теорию накопления мутаций

Хищничество и отсроченное старение

В популяциях, где внешняя смертность низка, падение репродуктивной вероятности после достижения зрелости менее велико, чем в других случаях. Поэтому теория накопления мутаций предсказывает, что такие популяции будут развиваться с замедленным старением.[5] Один из таких примеров этого сценария можно увидеть при сравнении птиц с организмами эквивалентного размера. Было высказано предположение, что их способность летать и, следовательно, более низкий относительный риск нападения хищников, является причиной более продолжительной, чем ожидалось, продолжительности их жизни.[6] Значение того, что бегство и, следовательно, меньшее количество хищников увеличивает продолжительность жизни, еще раз подтверждается тем фактом, что летучие мыши живут в среднем в 3 раза дольше, чем млекопитающие того же размера с сопоставимой скоростью метаболизма.[7] Дальнейшие доказательства свидетельствуют о том, что популяции насекомых, как известно, испытывают очень высокие показатели внешней смертности, и поэтому ожидается, что они будут испытывать быстрое старение и короткую продолжительность жизни. Исключение из этого правила, однако, составляет продолжительность жизни эусоциальных маток-насекомых. Как и ожидалось при применении теории накопления мутаций, установленные королевы почти не подвергаются риску нападения хищников или других форм внешней смертности и, следовательно, стареют намного медленнее, чем другие представители их вида.[8]

Возрастной репродуктивный успех Дрозофила Меланогастер

В интересах поиска конкретных доказательств в пользу теории накопления мутаций, отдельно от тех, которые также подтверждают аналогичную гипотезу антагонистической плейотропии, был проведен эксперимент, включающий выведение последовательных поколений Дрозофила Меланогастер. Генетические модели предсказывают, что в случае накопления мутаций элементы приспособленности, такие как репродуктивный успех и выживаемость, будут демонстрировать возрастное увеличение господство, гомозиготная генетическая дисперсия и аддитивная дисперсия. Инбридинговая депрессия также будет увеличиваться с возрастом. Это связано с тем, что эти переменные пропорциональны равновесным частотам вредоносных аллелей, которые, как ожидается, будут увеличиваться с возрастом в условиях накопления мутаций, но не в соответствии с гипотезой антагонистической плейотропии. Это было проверено экспериментально путем измерения репродуктивного успеха в зависимости от возраста у 100 различных генотипов Drosophila Melanogaster, и результаты, в конечном итоге, подтверждают теорию накопления мутаций при старении.[9]

Критика теории накопления мутаций

Согласно большинству предположений, теория накопления мутаций предсказывает, что уровень смертности достигнет почти 100% вскоре после достижения пострепродуктивного возраста.[10] Экспериментальные популяции Drosophila Melanogaster, и другие организмы, однако, демонстрируют возрастные коэффициенты смертности, которые выходят на плато задолго до достижения 100%, что делает одно только накопление мутаций недостаточным объяснением. Вместо этого предполагается, что накопление мутаций является лишь одним из многих факторов, которые вместе образуют причину старения. В частности, считается, что теория накопления мутаций, гипотеза антагонистической плейотропии и теория старения одноразовой сомы вносят определенный вклад в старение.[11]

Соматическое накопление вариантов, усекающих белок (PTV), форма вредных мутаций или мутаций с потерей функции, может составлять лишь небольшую часть увеличения смертности и заболеваемости у людей.[12] Поскольку оценка мало поддерживает накопление мутаций причинно-следственной роли в старении человека, повреждающие мутации, зародышевые и соматические, могут способствовать старению только в результате эффектов более высокого порядка, включая взаимодействие множественных форм повреждений.

Рекомендации

  1. ^ а б c Медавар, Питер Брайан (1952). Нерешенная проблема биологии. Лондон: Х.К. Льюис.
  2. ^ а б c Фабиан, Даниэль (2011). «Эволюция старения». Знания о естественном образовании. 3: 1–10.
  3. ^ а б Гаврилов, Леонид А .; Гаврилова, Наталья С. (2002). «Эволюционные теории старения и долголетия». Научный мировой журнал. 2: 339–356. Дои:10.1100 / tsw.2002.96. ISSN  1537-744X. ЧВК  6009642. PMID  12806021.
  4. ^ Флатт, Томас; Шмидт, Пол С. (2009). «Интеграция эволюционной и молекулярной генетики старения». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы. 1790 (10): 951–962. Дои:10.1016 / j.bbagen.2009.07.010. ISSN  0304-4165. ЧВК  2972575. PMID  19619612.
  5. ^ Hughes, Kimberly A .; Рейнольдс, Роуз М. (2005). «Эволюционные и механистические теории старения». Ежегодный обзор энтомологии. 50 (1): 421–445. Дои:10.1146 / annurev.ento.50.071803.130409. ISSN  0066-4170. PMID  15355246.
  6. ^ ХОЛМС, ДОННА Дж .; АУСТАД, СТИВЕН Н. (1995). «Эволюция моделей старения птиц: значение для понимания первичных процессов старения». Американский зоолог. 35 (4): 307–317. Дои:10.1093 / icb / 35.4.307. ISSN  0003-1569.
  7. ^ Austad, S. N .; Фишер, К. Э. (1991-03-01). "Старение млекопитающих, метаболизм и экология: данные летучих мышей и сумчатых". Журнал геронтологии. 46 (2): B47 – B53. Дои:10.1093 / geronj / 46.2.b47. ISSN  0022-1422. PMID  1997563.
  8. ^ Келлер, Лоран; Жену, Мишель (октябрь 1997 г.). «Чрезвычайная продолжительность жизни муравьев: проверка эволюционных теорий старения». Природа. 389 (6654): 958–960. Bibcode:1997Натура.389..958K. Дои:10.1038/40130. ISSN  0028-0836. S2CID  4423161.
  9. ^ Хьюз, К. А., Алипаз, Дж. А., Дрневич, Дж. М., и Рейнольдс, Р. М. (2002). Проверка эволюционных теорий старения. Труды Национальной академии наук, 99(22), 14286-14291.
  10. ^ Плетчер, Скотт Д.; Куртсингер, Джеймс У. (апрель 1998 г.). «Плато смертности и эволюция старения: почему показатели смертности в пожилом возрасте так низки?». Эволюция. 52 (2): 454–464. Дои:10.2307/2411081. ISSN  0014-3820. JSTOR  2411081. PMID  28568338.
  11. ^ Ле Бур, Эрик (2001-02-08). «Мини-обзор эволюционных теорий старения». Демографические исследования. 4: 1–28. Дои:10.4054 / demres.2001.4.1. ISSN  1435-9871.
  12. ^ Шиндяпина, Анастасия В .; Зенин, Александр А .; Тархов, Андрей Е .; Федичев, Петр О .; Гладышев Вадим Н. (13 октября 2019 г.). «Нагрузка на зародышевые линии редких повреждающих вариантов отрицательно влияет на продолжительность здоровья и продолжительность жизни человека». eLife. 9. bioRxiv  10.1101/802082. Дои:10.7554 / eLife.53449. ЧВК  7314550. PMID  32254024. S2CID  208563119.