Лензилумаб - Lenzilumab

Лензилумаб
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникЧеловек
Цельфактор стимуляции колонии человека 2
Клинические данные
Другие именаKB003
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
Химические и физические данные
ФормулаC6474ЧАС10024N1748О2010S42
Молярная масса145852.15 г · моль−1

Лензилумаб (ГОСТИНИЦА; код разработки KB003)[1] гуманизированное моноклональное антитело (класс IgG1 каппа)[2] который нацелен на колониестимулирующий фактор 2 (CSF2) / гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF ).

Доклинические данные и клинические данные указывают на то, что GM-CSF является важным инициатором системного воспалительного процесса, вызывающего серьезные и опасные для жизни химерный антиген рецептор Т-клетки (CAR-T) связанный синдром высвобождения цитокинов (CRS). GM-CSF продуцируется CAR-T-клетками после распознавания клеток-мишеней, что активирует миелоидные клетки и заставляет их продуцировать хемоаттрактантный белок 1 моноцитов (MCP-1) и его рецептор (CCR2).[3][4] Нокаутные по GM-CSF клетки CAR-T защищают мышей от CRS; однако мыши с нокаутом IL-6, получавшие клетки CAR-T дикого типа, не были защищены от CRS.[5] Более того, мыши, которым вводили клетки CAR-T, нокаутированные по GM-CSF, имеют значительно более низкие сывороточные уровни MCP-1, IL-6, MIG и MIP-1, чем мыши, получавшие клетки CAR-T дикого типа, что демонстрирует роль GM- Передача сигналов CSF на ранней стадии воспалительного каскада. Введение лензилумаба на модели ксенотрансплантата, полученной от пациента, значительно снизило СВК и нейротоксичность у мышей, сохраняя при этом противолейкемическую эффективность.[6] Многоцентровое исследование фазы I / II, включающее онкологический центр MD Anderson, будет оценивать Лензилумаб как средство профилактики СВК и нейротоксичности в сотрудничестве с Kite, и в настоящее время проводится набор.[7]

Кроме того, было показано, что GM-CSF играет важную роль в лицензировании донорских Т-клеток миелоидных клеток хозяина и донорских миелоидных клеток в болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ) после гемопоэтической аллотрансплантации.[8][9] У мышей, получавших аллотрансплантаты с дефицитом GM-CSF, значительно снизилась частота и тяжесть GVHD.[10] В рамках фазы II исследования с участием Цюрихского университета и группы IMPACT по трансплантации стволовых клеток Соединенного Королевства будет изучена эффективность лензилумаба в профилактике острой РТПХ, и в настоящее время идет активное планирование.[11]

В свете недавнего коронавирус заболевание 2019 (COVID-19), роль GM-CSF в цитокин-опосредованной иммунопатологии повреждения легких и острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) находится под следствием. Плазма госпитализированных пациентов с подтвержденным COVID-19 имеет повышенные уровни нескольких воспалительных цитокинов, включая IL-1B, IL-2, GM-CSF, IFN-γ, IP-10, MCP-1, MIP-1A / B, TNFα и VEGF, свидетельствующий о цитокиновом шторме.[12] Важно отметить, что значительно более высокие уровни MCP-1, MIP-1A и IP-10 (все из которых ниже GM-CSF) оказались значительно выше у пациентов, поступивших в ОИТ, по сравнению с госпитализированными, но не поступающими в ОИТ пациентами. Другое исследование показало, что GM-CSF, секретирующие CD8 + и CD4 + Т-клетки, были выше в периферической крови госпитализированных пациентов в ОИТ по сравнению с госпитализированными пациентами без ОИТ.[13] Это коррелировало с большим процентом воспалительных моноцитов и секреции ИЛ-6 в периферической крови. Предполагается, что блокада растворимого GM-CSF с помощью лензилумаба может снизить рекрутирование миелоидных клеток и выработку воспалительных цитокинов, тем самым снижая частоту и тяжесть ОРДС. Протокол фазы III для оценки эффективности лензилумаба в профилактике и лечении ОРДС был представлен в FDA.[14]

Лензилумаб разрабатывается Humanigen Inc. и изначально был разработан для лечения хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML) и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML).[15][16][17] В пробирке исследования на человеческих клетках показали, что лензилумаб может вызывать чувствительность у миелоидный и моноцитарный клетки, предполагающие применимость антитела при показаниях CMML и JMML.[18] По состоянию на 2017 год лензилумаб в настоящее время проходит клинические испытания по поводу CMML.[19][20] Перед применением для лечения CMML Лензилумаб оценивался для использования при лечении недостаточно контролируемых астма[21] и ревматоидный артрит.[22]

COVID-19

NIH выбрал лензилумаб для исследования ACTIV-5 Big Effect.[23] [24]

Рекомендации

  1. ^ «Лензилумаб - АдисИнсайт». adisinsight.springer.com. Получено 2017-03-24.
  2. ^ «Терапевтическое антитело против CSF2 человека (лензилумаб) - Creative Biolabs». www.creativebiolabs.net. Получено 2017-03-24.
  3. ^ Croxford AL, et al. (2015). «Цитокин GM-CSF управляет воспалительной сигнатурой моноцитов CCR2 + и лицензирует аутоиммунитет». Иммунитет. 43 (3): 502–14. Дои:10.1016 / j.immuni.2015.08.010. PMID  26341401.
  4. ^ Танимото А. и др. (2008). «Экспрессия моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 усиливается гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором посредством передачи сигналов Jak2-Stat5 и ингибируется аторвастатином в моноцитарных клетках U937 человека». J. Biol. Chem. 283 (8): 4643–51. Дои:10.1074 / jbc.M708853200. PMID  18089573.
  5. ^ Сентман М.Л. и др. (2016). "Механизмы острой токсичности у мышей, обработанных Т-клетками химерного антигенного рецептора NKG2D". J. Immunol. 197 (12): 4674–4685. Дои:10.4049 / jimmunol.1600769. ЧВК  5136298. PMID  27849169.
  6. ^ Sterner RM и др. (2019). «Ингибирование GM-CSF снижает синдром высвобождения цитокинов и нейровоспаление, но усиливает функцию CAR-T-клеток в ксенотрансплантатах». Кровь. 133 (7): 697–709. Дои:10.1182 / кровь-2018-10-881722. ЧВК  6376281. PMID  30463995.
  7. ^ «Kite и Humanigen объявляют о клиническом сотрудничестве для оценки исследуемой комбинации Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel) с лензилумабом при рецидивирующей / рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме». Пресс-релиз Gilead Sciences Inc..
  8. ^ Гартлан К.Х. и др. (2019). «GM-CSF, полученный из донорских Т-клеток, запускает презентацию аллоантигена дендритными клетками в желудочно-кишечном тракте». Кровавые достижения. 3 (19): 2859–2865. Дои:10.1182 / bloodadvances.2019000053. ЧВК  6784518. PMID  31585949.
  9. ^ Пайпер С. и др. (2020). «Патогенные Bhlhe40 + GM-CSF + CD4 + Т-клетки способствуют непрямой презентации аллоантигена в желудочно-кишечном тракте во время GVHD». Кровь. 135 (8): 568–581. Дои:10.1182 / кровь.2019001696. ЧВК  7033370. PMID  31880771.
  10. ^ Туги С. и др. (2018). «Болезнь трансплантат против хозяина, но не иммунитет трансплантат против лейкемии, опосредована миелоидными клетками, лицензированными GM-CSF». Научная трансляционная медицина. 10 (469): eaat8410. Дои:10.1126 / scitranslmed.aat8410. PMID  30487251.
  11. ^ «Гуманиген Трубопровод». Humanigen. 2020.
  12. ^ Хуанг С. и др. (2020). «Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай». Ланцет. 395 (10223): 497–506. Дои:10.1016 / S0140-6736 (20) 30183-5. ЧВК  7159299. PMID  31986264.
  13. ^ Чжоу Y и др. (2020). «Патогенные Т-клетки и воспалительные моноциты провоцируют воспалительный шторм у тяжелых пациентов с COVID-19». Перспективная иммунология (препринт).
  14. ^ «Humanigen представляет в FDA синопсис протокола фазы III по лензилумабу для лечения коронавируса». Bloomberg. 2020.
  15. ^ "Лензилумаб :: KaloBios Pharmaceuticals, Inc. (KBIO)". KaloBios Pharmaceuticals, Inc. Получено 2017-03-24.
  16. ^ Заявление Совета USAN о непатентованном названии - Лензилумаб, Американская медицинская ассоциация.
  17. ^ Всемирная организация здоровья (2014). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН). Предлагаемое МНН: Список 111» (PDF). Информация ВОЗ о лекарствах. 28 (2).
  18. ^ Padron E, Painter JS, Kunigal S, Mailloux AW, McGraw K, McDaniel JM, Kim E, Bebbington C, Baer M, Yarranton G, Lancet J, Komrokji RS, Abdel-Wahab O, List AF, Epling-Burnette PK (июнь 2013). «GM-CSF-зависимая чувствительность к pSTAT5 - это свойство с терапевтическим потенциалом при хроническом миеломоноцитарном лейкозе». Кровь. 121 (25): 5068–77. Дои:10.1182 / кровь-2012-10-460170. ЧВК  4347259. PMID  23632888.
  19. ^ «KaloBios объявляет о первом введении пациенту дозы лензилумаба для лечения хронического миеломоноцитарного лейкоза в фазе 1 исследования». Комната новостей GlobeNewswire. KaloBios Pharmaceuticals Inc. Получено 2017-03-24.
  20. ^ Номер клинического исследования NCT02546284 для «Исследования Лензилумаба (KB003) у ранее леченных пациентов с хроническим миеломоноцитарным лейкозом (CMML)» в ClinicalTrials.gov
  21. ^ Номер клинического исследования NCT01603277 для «Эффект KB003 у субъектов с астмой, недостаточно контролируемой кортикостероидами» в ClinicalTrials.gov
  22. ^ Номер клинического исследования NCT00995449 для "Изучение KB003 при неадекватном ревматоидном артрите с биологическими препаратами" в ClinicalTrials.gov
  23. ^ Номер клинического исследования NCT04583969 в ClinicalTrials.gov
  24. ^ https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-study-aims-identify-promising-covid-19-treatments-larger-clinical-trials