ННК - NNK

Нитрозаминкетон (NNK), полученный из никотина
NNK chemical structure.svg
Имена
Название ИЮПАК
4- [Метил (нитрозо) амино] -1- (3-пиридинил) -1-бутанон
Другие имена
N-Нитрозонорникотин кетон; 4- (Метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
3548355
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.164.147 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
Номер ООН2811
Характеристики
C10ЧАС13N3О2
Молярная масса207.233 г · моль−1
Опасности
Пиктограммы GHSGHS06: ТоксичноGHS07: ВредноGHS08: Опасность для здоровья
Сигнальное слово GHSОпасность
H301, H302, H317, H351
P201, P202, P261, P264, P270, P272, P280, P281, P301 + 310, P301 + 312, P302 + 352, P308 + 313, P321, P330, P333 + 313, P363, P405, P501
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Кетон нитрозамина, полученный из никотина (ННК) является одним из ключевых специфические для табака нитрозамины полученный из никотина. Он играет важную роль в канцерогенез.[1] Преобразование никотин ННК влечет за собой открытие пирролидин звенеть.

Синтез и возникновение

ННК можно производить стандартными методами органический синтез.[2]

Табак

NNK содержится в сушеном табаке и образуется во время его сжигания (пиролиза).[3] Количество NNK, доставленное с сигаретным дымом, колебалось от 30 до 280 нг / сигарету в одном исследовании.[4] и от 12 до 110 нг / сигарету в другом.[5]

Вяленый на солнце табак (он же «Восточный») содержит очень мало NNK и других TSNA из-за низкого содержания нитратов в почве, отсутствия нитратных удобрений и выдержки на солнце. Табак дымовой сушки (он же табак "Вирджиния"[6]), особенно при использовании открытого пламени, содержит большую часть NNK в американских смешанных табаках.[7] хотя «смесь Вирджинии» Мальборо имела самые низкие уровни NNK на никотин из многих протестированных, за исключением Natural American Spirit.[8]

электронные сигареты

Электронные сигареты не превращают никотин в NNK из-за более низких рабочих температур.[9] Количество NNK, доставляемое электронными сигаретами, достигает 2,8 нг на 15 затяжек (примерно 1 сигарета).[5]NNK был обнаружен у 89% корейцев. жидкости для электронных сигарет. Диапазон концентраций от 0,22 до 9,84 мкг / л.[10] Для продукта с наибольшим количеством, если 1 мл соответствует 20 сигаретам,[11] было бы 9,84 / 20 = 0,5 нг NNK на дозу электронной сигареты. Сигареты с 1 граммом табака в среднем около 350 нг.[7]

Биология

Метаболизм

Изначально NNK является проканцерогеном, который требует активации для проявления своего эффекта. Активация NNK осуществляется ферментами мультигенного семейства цитохромных пигментов (CYP). Эти ферменты катализируют реакции гидроксилирования. Помимо семейства CYP, NNK также могут активироваться метаболическими генами, такими как миелопероксидаза (MPO) и эпоксидгидролаза (EPHX1).[нужна цитата ]NNK может быть активирован двумя разными путями: окислительным и восстановительным. В окислительном метаболизме NNK подвергается α-гидроксилированию, катализируемому цитохромом P450. Эта реакция может быть осуществлена ​​двумя путями, а именно α-метилгидроксилированием или α-метиленгидроксилированием. Оба пути продуцируют канцерогенную метаболизируемую изоформу NNK, NNAL.[нужна цитата ]

В восстановительном метаболизме NNK подвергается карбонильному восстановлению или N-окислению пиридина, в результате чего образуется NNAL.[нужна цитата ]

NNAL можно детоксифицировать глюкуронизация производит неканцерогенные соединения, известные как NNAL-Glucs. Глюкуронизация может происходить на кислороде рядом с кольцом (NNAL-O-Gluc) или на азоте внутри кольца (NNAL-N-Gluc). Затем NNAL-глюкозы выводятся почками с мочой.[12]

Сигнальные пути

Как только NNK активируется, NNK инициирует каскад сигнальных путей (например, ERK1 / 2, NFκB, PI3K / Akt, MAPK, FasL, K-ras), что приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации и онкогенезу.[1]

NNK активирует µ en m-кальпаин киназу, которая вызывает метастазы в легкие через путь ERK1 / 2. Этот путь активирует клеточный миелоцитоматоз (c-Myc) и В-клеточный лейкоз / лимфому 2 (Bcl2), в которых два онкопротеина участвуют в клеточной пролиферации, трансформации и апоптозе. Также NNK способствует выживанию клеток посредством фосфорилирования с взаимодействием c-Myc и Bcl2, вызывая клеточную миграцию, инвазию и неконтролируемую пролиферацию.[13]

Путь ERK1 / 2 также фосфорилирует NFκB, вызывая повышенную регуляцию циклина D1, белка-регулятора фазы G1. Когда присутствует NNK, это напрямую влияет на выживание клеток, зависящее от NFκB. Дальнейшие исследования необходимы для лучшего понимания клеточных путей NFκB в NNK.[14][15]

Путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K / Akt) также вносит важный вклад в индуцированные NNK клеточные трансформации и метастазирование. Этот процесс обеспечивает размножение и выживание онкогенных клеток.[16]Пути ERK1 / 2 и Akt показывают последующие изменения уровней экспрессии белка в результате активации NNK в клетках, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять механизм путей, активируемых NNK.[нужна цитата ]

Патология

Токсичность

ННК известен как мутаген, что означает, что это вызывает полиморфизмы в геноме человека. Исследования показали, что NNK-индуцированные полиморфизмы генов в клетках, которые участвуют в росте, пролиферации и дифференцировке клеток. Существует несколько зависимых от NNK маршрутов, которые включают пролиферацию клеток. Одним из примеров является маршрут ячейки, который координирует подавление рецептор ретиноевой кислоты бета (RAR-β). Исследования показали, что при дозе 100 мг / кг NNK несколько точечные мутации были сформированы в гене RAR-β, индуцируя туморогенез в легких.[нужна цитата ]

Другие гены, на которые влияет NNK, включают: сульфотрансфераза 1A1 (SULT1A1), трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) и ангиотензин II (AT2).[нужна цитата ]

NNK играет очень важную роль в подавление гена, модификации и функциональные нарушения, которые вызывают канцерогенез.[1]

Торможение

Химические соединения, полученные из крестоцветные овощи и EGCG подавлять легкое туморогенез ННК в животные модели.[17] Имеют ли эти эффекты какое-либо отношение к здоровью человека, неизвестно и является предметом текущих исследований.[нужна цитата ]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Акопян, Гоар; Бонавида, Бенджамин (2006). «Понимание канцерогена NNK табачного дыма и туморогенеза легких». Международный журнал онкологии. 29 (4): 745–52. Дои:10.3892 / ijo.29.4.745. PMID  16964372.
  2. ^ Castonguay, Андре; Hecht, Стивен С. (1985). «Синтез 4- (Метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанона, меченного углеродом-14». Журнал меченых соединений и радиофармпрепаратов. 22: 23–8. Дои:10.1002 / jlcr.2580220104.
  3. ^ Адамс, Джон Д .; Ли, Сук Джонг; Винчкоски, Норма; Castonguay, Андре; Хоффманн, Дитрих (1983). «Об образовании специфического для табака канцерогена 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанона при курении». Письма о раке. 17 (3): 339–46. Дои:10.1016/0304-3835(83)90173-8. PMID  6831390.
  4. ^ Джорджевич, М. В .; Stellman, S.D .; Занг, Э (2000). «Дозы никотина и легочных канцерогенов, доставленные курильщикам сигарет». Журнал Национального института рака. 92 (2): 106–11. Дои:10.1093 / jnci / 92.2.106. PMID  10639511.
  5. ^ а б Grana, R .; Benowitz, N .; Гланц, С. А. (2014). «Электронные сигареты: научный обзор». Тираж. 129 (19): 1972–86. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.114.007667. ЧВК  4018182. PMID  24821826.
  6. ^ http://www.pmi.com/eng/our_products/pages/about_tobacco.aspx[требуется полная цитата ]
  7. ^ а б Gunduz, I .; Кондылис, А .; Jaccard, G .; Renaud, J.-M .; Hofer, R .; Ruffieux, L .; Гадани, Ф. (2016). «Уровни NNN и NNK специфичных для табака N-нитрозаминов в марках сигарет в период с 2000 по 2014 год». Нормативная токсикология и фармакология. 76: 113–20. Дои:10.1016 / j.yrtph.2016.01.012. PMID  26806560.
  8. ^ Эпплтон, Скотт; Olegario, Raquel M .; Липович, Питер Дж. (2013). «Уровни TSNA в основном сигаретном дыме, генерируемом машинами: данные за 35 лет». Нормативная токсикология и фармакология. 66 (2): 197–207. Дои:10.1016 / j.yrtph.2013.03.013. PMID  23557986.
  9. ^ Фарсалинос, Константинос; Гиллман, Джин; Пулас, Константинос; Вудрис, Василис (2015). "Специфические для табака нитрозамины в электронных сигаретах: сравнение уровней жидкости и аэрозоля". Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения. 12 (8): 9046–53. Дои:10.3390 / ijerph120809046. ЧВК  4555263. PMID  26264016.
  10. ^ Ким, Хён-Джи; Шин, Хо-Сан (2013). «Определение специфических нитрозаминов табака в жидкостях-заменителях электронных сигарет методом жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии». Журнал хроматографии А. 1291: 48–55. Дои:10.1016 / j.chroma.2013.03.035. PMID  23602640.
  11. ^ http://www.electroniccigaretteconsumerreviews.com/how-much-nicotine-is-in-one-cigarette/[требуется полная цитата ]
  12. ^ Wiener, D .; Doerge, D. R .; Fang, J. L .; Упадхьяя, П .; Лазарь, П (2004). «Характеристика N-глюкуронизации легочного канцерогена 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанол (NNAL) в печени человека: важность UDP-глюкуронозилтрансферазы 1A4». Метаболизм и утилизация лекарств. 32 (1): 72–9. Дои:10.1124 / dmd.32.1.72. PMID  14709623.
  13. ^ Jin, Z .; Gao, F .; Flagg, T .; Дэн, X. (2004). «Табак-специфический нитрозамин 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон способствует функциональному взаимодействию Bcl2 и c-Myc посредством фосфорилирования в регулировании выживания и пролиферации клеток». Журнал биологической химии. 279 (38): 40209–19. Дои:10.1074 / jbc.M404056200. PMID  15210690.
  14. ^ Ho, Y; Чен, К; Ван, Y; Pestell, R; Albanese, C; Chen, R; Чанг, М; Дженг, Дж; Lin, S; Лян, Y (2005). «Табак-специфический канцероген 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон (NNK) индуцирует пролиферацию клеток в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека посредством активации NFκB и повышения регуляции циклина D1». Токсикология и прикладная фармакология. 205 (2): 133–48. Дои:10.1016 / j.taap.2004.09.019. PMID  15893541.
  15. ^ Tsurutani, J .; Castillo, S. S .; Brognard, J .; Granville, C.A .; Чжан, К; Gills, J. J .; Sayyah, J .; Деннис, П. А. (2005). «Компоненты табака стимулируют Akt-зависимую пролиферацию и NFkappaB-зависимую выживаемость в клетках рака легких». Канцерогенез. 26 (7): 1182–95. Дои:10.1093 / carcin / bgi072. PMID  15790591.
  16. ^ West, K. A .; Linnoila, I. R .; Белинский, С. А .; Harris, C.C .; Деннис, П. А. (2004). «Вызванная канцерогеном клеточная трансформация табака увеличивает активацию пути фосфатидилинозитол-3'-киназы / Akt in vitro и in vivo». Исследования рака. 64 (2): 446–51. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-03-3241. PMID  14744754.
  17. ^ Chung, F.-L .; Морс, М. А .; Eklind, K. I .; Сюй, Ю. (1993). «Ингибирование табачно-специфического индуцированного нитрозамином онкогенеза легких соединениями, полученными из крестоцветных овощей и зеленого чая». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 686 (1): 186–201, обсуждение 201–2. Bibcode:1993НЯСА.686..186С. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1993.tb39174.x. PMID  8512247.

внешняя ссылка