Клетка-супрессор миелоидного происхождения - Myeloid-derived suppressor cell

MDSC (клетки-супрессоры миелоидного происхождения) представляют собой гетерогенную группу иммунных клеток из миелоидный lineage (семейство клеток, происходящих из стволовых клеток костного мозга).

MDSC сильно расширяются в патологических ситуациях, таких как хронические инфекции и рак, в результате измененного кроветворение.[1] MDSC отличаются от других типов миелоидных клеток, в которых они обладают сильной иммуносупрессивной активностью, а не иммуностимулирующими свойствами. Подобно другим миелоидным клеткам, MDSC взаимодействуют с другими типами иммунных клеток, включая Т-клетки, дендритные клетки, макрофаги и естественные клетки-киллеры регулировать их функции. Хотя их механизмы действия еще не ясны, клинические и экспериментальные данные показали, что раковые ткани с высокой инфильтрацией MDSC связаны с плохим прогнозом пациента и устойчивостью к терапии.[2][3][4][5] MDSC также можно обнаружить в крови. У пациентов с раком груди уровни MDSC в крови примерно в 10 раз выше нормы.[6]

Пока неясно, представляют ли MDSCs группу типов незрелых миелоидных клеток, которые остановили свою дифференцировку, или они представляют собой отличительный миелоидный клон.

Фенотип

У мышей

В моделях мышей MDSC обнаруживаются как миелоидные клетки, экспрессирующие высокие уровни CD11b (классический маркер миелоидного происхождения) и GR1 (гранулоцитарный маркер ). Маркер GR1 состоит из двух молекул клеточной мембраны, Ly6C и Ly6G, и в соответствии с их относительными уровнями экспрессии мышиные MDSC подразделяются на два подтипа: моноцитарные и гранулоцитарные. Моноцитарные MDSC экспрессируют высокие уровни поверхностного маркера Ly6C с низким уровнем экспрессии маркера Ly6G или без него, тогда как гранулоцитарные MDSC экспрессируют Ly6C и высокие уровни Ly6G. Эти фенотипы напоминают фенотипы воспалительных моноцитов (и отсюда термин «моноцитарные MDSC») и гранулоцитов (для «гранулоцитарных MDSC») соответственно.

В людях

Человеческие MDSC менее охарактеризованы, и их обычно определяют как миелоидные клетки, экспрессирующие CD33, CD14 и низкие уровни HLA DR. Отсутствие человеческого эквивалента мышиного маркера GR1 затрудняет сравнение мышиных и человеческих MDSC. Хотя они функционально напоминают мышиные MDSC, их характеристика и классификация на различные подмножества еще предстоит решить (по состоянию на 2012 г.) нет международного консенсуса относительно того, как следует определять человеческие подмножества MDSC.[7] Однако было обнаружено, что комбинация CD33 и CD15 позволяет идентифицировать две основные подгруппы MSDC в периферической крови пациентов с раком мочевого пузыря: гранулоцитарный тип CD15 (высокий), CD33 (низкий) клетки и моноцитарный тип CD15 (низкий) CD33 ( высокие) клетки.[8][9]

Производство и деятельность

Вообще говоря, независимо от того, получены они от мышей или человека, супрессорная функция MDSC заключается в их способности подавлять пролиферацию и активацию Т-клеток. У здоровых людей незрелые миелоидные клетки образовывались в Костный мозг дифференцируются на дендритные клетки, макрофаги и нейтрофилы. Однако при хронических воспалительных состояниях (вирусных и бактериальных инфекциях) или раке миелоидная дифференцировка смещена в сторону распространения MDSC. Эти MDSC проникают в участки воспаления и опухоли, где они останавливают иммунные ответы, например, путем ингибирования Т-клеток и NK-клеток. MDSC также ускоряют ангиогенез, прогрессирование опухоли и метастазирование за счет экспрессии цитокинов и факторов, таких как TGF-бета. Следовательно, они стали ключевой терапевтической мишенью.

Дифференциация MDSC

В людях

MDSC происходят из предшественников костного мозга, как правило, в результате нарушенного миелоипоэза, вызванного различными патологиями. У онкологических больных растущие опухоли выделяют различные цитокины и другие молекулы, которые являются ключевыми сигналами, участвующими в генерации MDSC. Опухолевые клетки линии сверхэкспрессии колониестимулирующие факторы (например, G-CSF и GM-CSF) давно используются в моделях in vivo генерации MDSC. GM-CSF, G-CSF и Ил-6 позволяют создавать in vitro MDSC, которые сохраняют свою подавляющую функцию in vivo. В дополнение к CSF, другие цитокины, такие как IL-6, Ил-10, VEGF, PGE2 и Ил-1 были вовлечены в развитие и регуляцию MDSC.[2][10] Цитокин GM-CSF, дифференцирующий миелоид, является ключевым фактором продукции MDSC из костного мозга,[11] и было показано, что c / EBPβ фактор транскрипции играет ключевую роль в образовании in vitro костного мозга и in vivo индуцированных опухолями MDSC. Более того, STAT3 способствует дифференциации и расширению MDSC и IRF8 было предложено уравновесить сигналы, индуцирующие MDSC.

У мышей

MDSC мыши демонстрируют два различных фенотипа, которые различают их либо на моноцитарные MDSC, либо на гранулоцитарные MDSC. Отношения между этими двумя подтипами остаются спорными, поскольку они очень похожи на моноциты и нейтрофилы соответственно. Хотя пути дифференцировки моноцитов и нейтрофилов в костном мозге антагонистичны и зависят от относительной экспрессии факторов транскрипции IRF8 и c / EBP (и, следовательно, между этими двумя типами миелоидных клеток нет прямой связи между предшественниками и потомками), это не похоже на быть в случае с MDSC. Моноцитарные MDSCs, по-видимому, являются предшественниками субпопуляций гранулоцитов, продемонстрированных как in vitro, так и in vivo.[11][12] Этот процесс дифференцировки ускоряется при инфильтрации опухоли и, возможно, управляется гипоксическим микроокружением опухоли.

Деятельность / функция

Активность MDSC первоначально описывалась как супрессоры Т-клетки, в частности CD8 + Т-клетки ответы. Спектр действия MDSC также включает: NK-клетки, дендритные клетки и макрофаги.Супрессорная активность MDSC определяется их способностью ингибировать эффекторную функцию лимфоциты. Торможение может быть вызвано разными механизмами. Это в первую очередь связано с эффектами метаболизма L-аргинин. Еще один важный фактор, влияющий на активность MDSC, - угнетающий ROS.[2][13]

Ингибиторы MDSC

Помимо факторов, производных от хозяина, фармакологические средства также оказывают глубокое влияние на MDSC. Химиотерапевтические средства , принадлежащие к разным классам, ингибируют MDSC. Хотя этот эффект вполне может быть вторичным по отношению к ингибированию гемопоэтических предшественников, могут быть основания для поиска селективности на основе давно известных дифференциальных эффектов этих агентов на иммунокомпетентные клетки и макрофаги.[2] В 2015 году MDSC сравнивали с иммуногенными миелоидными клетками, выделяя группу основных сигнальных путей, которые контролируют проканцерогенные функции MDSC.[14] Многие из этих путей являются известными мишенями для химиотерапевтических препаратов с сильными противораковыми свойствами.

По состоянию на май 2018 г. нет FDA утвержденные препараты, разработанные для MDSC, но экспериментальные INB03 вошел рано клинические испытания.[15][16]

Имеются многообещающие доказательства ингибирования галектина-3 в качестве терапевтической мишени для уменьшения MDSC.[17][18] В фазе 1b клинического испытания GR-MD-02, разработанного Galectin Therapeutics, исследователи наблюдали значительное снижение частоты подавляющих клеток-супрессоров миелоидного происхождения после лечения у пациентов с меланомой, отвечающих на лечение.[19]

Рекомендации

  1. ^ Ли Т, Ли Х, Чен Й. (май 2020 г.). «c-Rel - миелоидный контрольный пункт для иммунотерапии рака». Природа Рак. 1: 507–517. Дои:10.1038 / с43018-020-0061-3.
  2. ^ а б c d Мантовани А. (декабрь 2010 г.). «Растущее разнообразие и спектр действия миелоидных клеток-супрессоров». Европейский журнал иммунологии. 40 (12): 3317–20. Дои:10.1002 / eji.201041170. PMID  21110315.
  3. ^ Аллавена П., Мантовани А. (февраль 2012 г.). «Иммунология в серии обзоров клиники; основное внимание уделяется раку: опухолевые макрофаги: бесспорные звезды в микросреде воспалительной опухоли». Клиническая и экспериментальная иммунология. 167 (2): 195–205. Дои:10.1111 / j.1365-2249.2011.04515.x. ЧВК  3278685. PMID  22235995.
  4. ^ Galdiero MR, Bonavita E, Barajon I, Garlanda C, Mantovani A, Jaillon S (ноябрь 2013 г.). «Опухоль-ассоциированные макрофаги и нейтрофилы при раке». Иммунобиология. 218 (11): 1402–10. Дои:10.1016 / j.imbio.2013.06.003. PMID  23891329.
  5. ^ Габрилович Д.И., Остранд-Розенберг С., Бронте В. (март 2012 г.). «Скоординированная регуляция миелоидных клеток опухолями». Обзоры природы. Иммунология. 12 (4): 253–68. Дои:10.1038 / nri3175. ЧВК  3587148. PMID  22437938.
  6. ^ Сафарзаде Э., Хашемзаде С., Дуйф PH, Мансури Б., Хазе В., Мохаммади А. и др. (Апрель 2019 г.). «Циркулирующие клетки-супрессоры миелоидного происхождения: независимый прогностический фактор у пациентов с раком груди». Журнал клеточной физиологии. 234 (4): 3515–3525. Дои:10.1002 / jcp.26896. PMID  30362521.
  7. ^ Poschke I, Kiessling R (сентябрь 2012 г.). «О вооружении и появлении человеческих миелоидных супрессорных клеток». Клиническая иммунология. 144 (3): 250–68. Дои:10.1016 / j.clim.2012.06.003. PMID  22858650.
  8. ^ Ерусланов Э., Нойбергер М., Дауркин И., Перрин Г.К., Алгуд С., Дахм П. и др. (Март 2012 г.). «Циркулирующие и инфильтрирующие опухоль подмножества миелоидных клеток у пациентов с раком мочевого пузыря». Международный журнал рака. 130 (5): 1109–19. Дои:10.1002 / ijc.26123. PMID  21480223.
  9. ^ Криспен П.Л., Кусмарцев С (декабрь 2019 г.). «Механизмы уклонения от иммунитета при раке мочевого пузыря». Иммунология рака, Иммунотерапия. Дои:10.1007 / s00262-019-02443-4. PMID  31811337.
  10. ^ Грос А., Тюркотт С., Вундерлих Дж. Р., Ахмадзаде М., Дадли М.Э., Розенберг С.А. (октябрь 2012 г.). «Миелоидные клетки, полученные из крови, но не из опухоли, могут подавлять пролиферацию Т-клеток у пациентов с меланомой». Клинические исследования рака. 18 (19): 5212–23. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-12-1108. ЧВК  6374773. PMID  22837179.
  11. ^ а б Лихтенштейн Т., Перес-Дженисес Н., Гато М., Калиендо Ф., Кочан Г., Бланко-Лукин I и др. (Сентябрь 2014 г.). «Высокоэффективная система дифференцировки MDSC, инфильтрирующая опухоль, для обнаружения противоопухолевых мишеней, которая позволяет избежать образования опухоли у мышей». Oncotarget. 5 (17): 7843–57. Дои:10.18632 / oncotarget.2279. ЧВК  4202165. PMID  25151659.
  12. ^ Юн Дж. И., Кумар В., Коллазо М., Нефедова Ю., Кондамин Т., Ченг П. и др. (Март 2013 г.). «Эпигенетическое молчание гена ретинобластомы регулирует патологическую дифференцировку миелоидных клеток при раке». Иммунология природы. 14 (3): 211–20. Дои:10.1038 / ni.2526. ЧВК  3578019. PMID  23354483.
  13. ^ Кусмарцев С., Нефедова Ю., Йодер Д., Габрилович Д. И. (январь 2004 г.). «Антиген-специфическое ингибирование ответа CD8 + Т-клеток незрелыми миелоидными клетками при раке опосредуется реактивными формами кислорода». Журнал иммунологии. 172 (2): 989–99. Дои:10.4049 / jimmunol.172.2.989. PMID  14707072.
  14. ^ Гато-Каньяс М., Мартинес де Морентин X, Бланко-Лукин I, Фернандес-Иригойен Дж., Зудайр I, Лихтенштейн Т. и др. (Сентябрь 2015 г.). «Ядро взаимодействующих с киназой регуляторов определяет неопластический клон MDSC». Oncotarget. 6 (29): 27160–75. Дои:10.18632 / oncotarget.4746. ЧВК  4694980. PMID  26320174.
  15. ^ INmune Bio начинает фазу I клинических испытаний INB03 Май 2018
  16. ^ Тоор С.М., Элькорд Э. (октябрь 2018 г.). «Терапевтические перспективы нацеливания на клетки-супрессоры миелоидного происхождения и иммунные контрольные точки при раке». Иммунология и клеточная биология. 96 (9): 888–897. Дои:10.1111 / imcb.12054. PMID  29635843.
  17. ^ Ван Т, Чу З, Линь Х, Цзян Дж, Чжоу Х, Лян Х (июнь 2014 г.). «Галектин-3 способствует рекрутированию индуцированных цисплатином миелоидных супрессорных клеток (MDSC) у мышей с раком легких Льюиса». Отчеты по молекулярной биологии. 41 (6): 4069–76. Дои:10.1007 / s11033-014-3276-5. PMID  24615503.
  18. ^ Блиднер А.Г., Мендес-Уэрго С.П., Каньони А.Дж., Рабинович Г.А. (ноябрь 2015 г.). «Перенастройка регуляторных клеточных сетей в иммунитет за счет галектин-гликановых взаимодействий». Письма FEBS. 589 (22): 3407–18. Дои:10.1016 / j.febslet.2015.08.037. PMID  26352298.
  19. ^ Galectin Therapeutics Inc. (20 сентября 2018 г.). «Положительные предварительные результаты клинических испытаний фазы 1b GR-MD-02 и KEYTRUDA® при запущенной меланоме и расширение исследования». Комната новостей GlobeNewswire. Получено 2019-03-14.