Митохондриальный переносчик дикарбоксилата - Mitochondrial dicarboxylate carrier
В митохондриальный дикарбоксилатный носитель (ДВС) является интегральный мембранный белок закодировано SLC25A10 ген у людей, которые катализирует транспортировка дикарбоксилаты Такие как малонатный, малат, и сукцинат через внутренняя митохондриальная мембрана в обмен на фосфат, сульфат, и тиосульфат одновременным антипортовым механизмом, тем самым обеспечивая субстраты для Цикл Кребса, глюконеогенез, синтез мочевины, синтез жирных кислот, и обмен серы.[4][5][6][7][8]
Структура
В SLC25A10 ген расположен на q-плече хромосома 17 в положении 25,3 и охватывает 8 781 пару оснований.[7] В гене 11 экзоны и производит белок 31,3 кДа, состоящий из 287 аминокислоты.[9][10] Интрон 1 из этого гена имеет пять коротких Последовательности Alu.[11][12] Митохондриальные носители дикарбоксилата димеры, каждая из шести трансмембранные домены с обоими N- и C- конец подвергается воздействию цитоплазма.[13] Как и все митохондриальные носители, носители дикарбоксилата имеют трехчастную структуру с тремя повторами из примерно 100 аминокислота остатки, каждый из которых содержит консервативный мотив последовательности.[14] Эти три тандемные последовательности складываются в две антипараллельные трансмембранные α-спирали связаны гидрофильный последовательности.[5]
Функция
Важнейшая функция дикарбоксилатных носителей - экспорт малата из митохондрий в обмен на неорганический фосфат. Дикарбоксилатные носители широко распространены в жировая ткань и играют центральную роль в обеспечении цитозольного малата для переносчика цитрата, который затем обменивает цитозольный малат на митохондриальный цитрат начать синтез жирных кислот.[15] Обильные уровни ДВС обнаруживаются также в почки и печень, тогда как более низкие уровни находятся в легкое, селезенка, сердце, и мозг.[11] Носители дикарбоксилата участвуют в стимулировании глюкозой инсулин секреция через цикл пирувата, который является посредником НАДФН продуцирование и обеспечение цитозольного малата в качестве контр-субстрата для экспорта цитрата.[16] Он также участвует в активные формы кислорода (ROS) производство через гиперполяризация из митохондрии и увеличивает уровни ROS при сверхэкспрессии.[17] Кроме того, дикарбоксилатные носители имеют решающее значение для клеточного дыхания и подавления ДВС-синдрома. комплекс I активность в митохондриях.[18]
Регулирование
Инсулин вызывает резкое (примерно 80%) снижение экспрессии DIC у мышей, тогда как свободные жирные кислоты вызывают экспрессию DIC. Воздействие холода, которое увеличивает расход энергии и снижает биосинтез жирных кислот, привело к значительному (примерно 50%) снижению экспрессии ДВС-синдрома.[13] DIC ингибируется некоторыми аналогами дикарбоксилата, такими как бутилмалонат, а также реагентами батофенантролина и тиола, такими как Мерсалил и п-гидроксимеркурибензоат.[19][20][21] Также было обнаружено, что активность дикарбоксилатных переносчиков повышается у растений в ответ на стресс.[22] Скорость поглощения малоната подавляется 2-оксоглутарат и не зависит от цитрата, тогда как скорость поглощения сукцината и малата ингибируется как 2-оксоглутаратом, так и цитратом.
Актуальность болезни
Подавление SLC25A10 подавляет синтез жирных кислот у мышей, что приводит к снижению накопления липидов в адипоциты. Дополнительно выбивание SLC25A10 ингибированный инсулино-стимулированный липогенез в адипоцитах. Эти результаты представляют собой возможную цель для лечения ожирения.[15][23] Он также активируется в опухолях, что, вероятно, потому, что он регулирует энергетический обмен и редокс гомеостаз, оба из которых часто изменяются в опухолевых клетках. В немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) клетки, ингибирование SLC25A10 Было обнаружено, что он увеличивает чувствительность к традиционным противораковым препаратам и, таким образом, может представлять потенциальную мишень для противораковых стратегий.[24] Кроме того, было обнаружено, что сверхэкспрессия носителей дикарбоксилата в клетках проксимальных канальцев почек вызывает возврат к недиабетическому состоянию и защищает клетки от окислительного повреждения. Это открытие подтверждает, что дикарбоксилатные носители являются потенциальной терапевтической мишенью для коррекции основных метаболических нарушений при диабетической нефропатии.[25]
Взаимодействия
Этот белок имеет бинарный взаимодействия с NOTCH2NL, КРТАП5-9, КРТАП4-2, КРТАП10-8, MDFI, и KRT40.[26][27]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000183048 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Dolce V, Cappello AR, Capobianco L (сентябрь 1997 г.). «Митохондриальные носители трикарбоксилата и дикарбоксилат-трикарбоксилата: от животных к растениям». IUBMB Life. 66 (7): 462–71. Дои:10.1002 / iub.1290. PMID 25045044. S2CID 21307218.
- ^ а б Fiermonte G, Palmieri L, Dolce V, Lasorsa FM, Palmieri F, Runswick MJ, Walker JE (сентябрь 1998 г.). «Последовательность, бактериальная экспрессия и функциональное восстановление крысиного митохондриального переносчика дикарбоксилата, клонированного через удаленные гомологи у дрожжей и Caenorhabditis elegans». Журнал биологической химии. 273 (38): 24754–9. Дои:10.1074 / jbc.273.38.24754. PMID 9733776.
- ^ Pannone E, Fiermonte G, Dolce V, Rocchi M, Palmieri F (март 1999 г.). «Отнесение гена-носителя дикарбоксилата человека (DIC) к полосе 17q25.3 хромосомы». Цитогенетика и клеточная генетика. 83 (3–4): 238–9. Дои:10.1159/000015190. PMID 10072589. S2CID 38031823.
- ^ а б «Ген Entrez: семейство 25 носителей растворенного вещества SLC25A10 (митохондриальный носитель; переносчик дикарбоксилата), член 10».
- ^ Palmieri L, Palmieri F, Runswick MJ, Walker JE (декабрь 1996 г.). «Идентификация путем бактериальной экспрессии и функционального восстановления геномной последовательности дрожжей, кодирующей митохондриальный белок-носитель дикарбоксилата». Письма FEBS. 399 (3): 299–302. Дои:10.1016 / S0014-5793 (96) 01350-6. PMID 8985166. S2CID 42731082.
- ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J , Дуан Х., Улен М., Йейтс Дж. Р., Апвейлер Р., Ге Дж., Хермякоб Х., Пинг П. (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии кардиального протеома и медицины посредством специализированной базы знаний». Циркуляционные исследования. 113 (9): 1043–53. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.113.301151. ЧВК 4076475. PMID 23965338.
- ^ «SLC25A10 - Митохондриальный переносчик дикарбоксилата». Атлас кардиоорганических белков (COPaKB).
- ^ а б Fiermonte G, Dolce V, Arrigoni R, Runswick MJ, Walker JE, Palmieri F (декабрь 1999 г.). «Организация и последовательность гена митохондриального носителя дикарбоксилата: эволюция семейства носителей». Биохимический журнал. 344 (3): 953–60. Дои:10.1042 / bj3440953. ЧВК 1220721. PMID 10585886.
- ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): SLC25A10 - 606794
- ^ а б Das K, Lewis RY, Combatsiaris TP, Lin Y, Shapiro L, Charron MJ, Scherer PE (декабрь 1999 г.). «Преобладающая экспрессия митохондриального носителя дикарбоксилата в белой жировой ткани». Биохимический журнал. 344 (2): 313–20. Дои:10.1042/0264-6021:3440313. ЧВК 1220646. PMID 10567211.
- ^ Kunji ER (апрель 2004 г.). «Роль и структура митохондриальных переносчиков». Письма FEBS. 564 (3): 239–44. Дои:10.1016 / S0014-5793 (04) 00242-X. PMID 15111103. S2CID 34604794.
- ^ а б Мидзуараи С., Мики С., Араки Х., Такахаши К., Котани Х. (сентябрь 2005 г.). «Идентификация дикарбоксилатного носителя Slc25a10 как переносчика малата в синтезе жирных кислот de novo». Журнал биологической химии. 280 (37): 32434–41. Дои:10.1074 / jbc.M503152200. PMID 16027120.
- ^ Хайпенс П., Пиллай Р., Шейнин Т., Шефер С., Хуанг М., Одегаард М.Л., Роннебаум С.М., Веттиг С.Д., Джозеф Дж. В. (январь 2011 г.). «Дикарбоксилатный носитель играет роль в митохондриальном транспорте малата и в регуляции глюкозо-стимулированной секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы крысы». Диабетология. 54 (1): 135–45. Дои:10.1007 / s00125-010-1923-5. PMID 20949348.
- ^ Lin Y, Berg AH, Iyengar P, Lam TK, Giacca A, Combs TP, Rajala MW, Du X, Rollman B, Li W, Hawkins M, Barzilai N, Rhodes CJ, Fantus IG, Brownlee M, Scherer PE (февраль 2005 г. ). «Вызванная гипергликемией воспалительная реакция в адипоцитах: роль активных форм кислорода». Журнал биологической химии. 280 (6): 4617–26. Дои:10.1074 / jbc.M411863200. PMID 15536073.
- ^ Камга С.К., Чжан С.Х., Ван Й. (август 2010 г.). «Опосредованный дикарбоксилатным переносчиком транспорт глутатиона необходим для гомеостаза активных форм кислорода и нормального дыхания в митохондриях мозга крысы». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология. 299 (2): C497-505. Дои:10.1152 / ajpcell.00058.2010. ЧВК 2928630. PMID 20538765.
- ^ Чаппелл Дж. Б. (май 1968 г.). «Системы, используемые для транспорта субстратов в митохондрии». Британский медицинский бюллетень. 24 (2): 150–7. Дои:10.1093 / oxfordjournals.bmb.a070618. PMID 5649935.
- ^ Мейер AJ, Groot GS, Tager JM (май 1970). «Влияние сульфгидрил-блокирующих реагентов на митохондриальные анионообменные реакции с участием фосфата». Письма FEBS. 8 (1): 41–44. Дои:10.1016/0014-5793(70)80220-4. PMID 11947527. S2CID 28153182.
- ^ Passarella S, Palmieri F, Quagliariello E (декабрь 1973 г.). «Роль ионов металлов в транспорте субстратов в митохондриях». Письма FEBS. 38 (1): 91–5. Дои:10.1016/0014-5793(73)80521-6. PMID 4772695. S2CID 27910976.
- ^ Пальмиери Ф, Пьерри К.Л., Де Грасси А., Нуньес-Неси А., Ферни А.Р. (апрель 2011 г.). «Эволюция, структура и функция митохондриальных носителей: обзор с новыми взглядами». Журнал растений. 66 (1): 161–81. Дои:10.1111 / j.1365-313X.2011.04516.x. PMID 21443630.
- ^ Кулите А., Эрлунд А., Арнер П., Дальман И. (01.06.2017). «Глобальное профилирование транскриптомов определяет KLF15 и SLC25A10 как модификаторы чувствительности адипоцитов к инсулину у женщин с ожирением». PLOS ONE. 12 (6): e0178485. Bibcode:2017PLoSO..1278485K. Дои:10.1371 / journal.pone.0178485. ЧВК 5453532. PMID 28570579.
- ^ Чжоу X, Паредес Дж. А., Кришнан С., Курбо С., Карлссон А. (апрель 2015 г.). «Митохондриальный носитель SLC25A10 регулирует рост раковых клеток». Oncotarget. 6 (11): 9271–83. Дои:10.18632 / oncotarget.3375. ЧВК 4496216. PMID 25797253.
- ^ Lash LH (июль 2015 г.). «Митохондриальный глутатион при диабетической нефропатии». Журнал клинической медицины. 4 (7): 1428–47. Дои:10.3390 / см 4071428. ЧВК 4519798. PMID 26239684.
- ^ «SLC25A3 - Митохондриальный носитель дикарбоксилата - Homo sapiens (Человек) - ген и белок SLC25A10». www.uniprot.org. Получено 2018-08-21.
Эта статья включает текст, доступный под CC BY 4.0 лицензия. - ^ «UniProt: универсальная база знаний о белках». Исследования нуклеиновых кислот. 45 (D1): D158 – D169. Январь 2017 г. Дои:10.1093 / нар / gkw1099. ЧВК 5210571. PMID 27899622.
дальнейшее чтение
- Fiermonte G, Dolce V, Arrigoni R, Runswick MJ, Walker JE, Palmieri F (декабрь 1999 г.). «Организация и последовательность гена митохондриального носителя дикарбоксилата: эволюция семейства носителей». Биохимический журнал. 344 (3): 953–60. Дои:10.1042 / bj3440953. ЧВК 1220721. PMID 10585886.
- Дуглас М.В., Дифенбах Р.Дж., Хома, Флорида, Миранда-Саксена М., Риксон Ф.Дж., Виттон В., Байт К., Каннингем А.Л. (июль 2004 г.). «Капсидный белок VP26 вируса простого герпеса 1 типа взаимодействует с легкими цепями динеина RP3 и Tctex1 и играет роль в ретроградном клеточном транспорте». Журнал биологической химии. 279 (27): 28522–30. Дои:10.1074 / jbc.M311671200. PMID 15117959.
- Мидзуараи С., Мики С., Араки Х., Такахаши К., Котани Х. (сентябрь 2005 г.). «Идентификация дикарбоксилатного носителя Slc25a10 как переносчика малата в синтезе жирных кислот de novo». Журнал биологической химии. 280 (37): 32434–41. Дои:10.1074 / jbc.M503152200. PMID 16027120.
- Ханна Х, Херд Т.В., Лилло С., Шу Х, Парапурам С.К., Хе С., Акимото М., Райт А.Ф., Марголис Б., Уильямс Д.С., Сваруп А. (сентябрь 2005 г.). «RPGR-ORF15, который мутирован при пигментном ретините, ассоциируется с SMC1, SMC3 и белками транспорта микротрубочек». Журнал биологической химии. 280 (39): 33580–7. Дои:10.1074 / jbc.M505827200. ЧВК 1249479. PMID 16043481.
- Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кишикава Т., Дрикот А., Ли Н., Берриз Г. Ф., Гиббонс Ф. Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон К., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Дж., Ли С., Альбала Дж. С., Лим Дж., Фраутон С., Лламозас Э, Чевик С., Бекс С., Ламеш П., Сикорски Р.С., Ванденхаут Дж. Зогби HY, Смоляр А., Босак С., Секерра Р., Дусетт-Штамм Л., Кусик М.Э., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видаль М. (октябрь 2005 г.). «К карте протеомного масштаба сети взаимодействия белок-белок человека». Природа. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005 Натур.437.1173R. Дои:10.1038 / природа04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- Оцуки Т., Ота Т., Нисикава Т., Хаяси К., Сузуки Ю., Ямамото Дж., Вакамацу А., Кимура К., Сакамото К., Хатано Н., Кавай Ю., Исии С., Сайто К., Кодзима С., Сугияма Т., Оно Т., Окано К. , Йошикава Ю., Аотсука С., Сасаки Н., Хаттори А., Окумура К., Нагаи К., Сугано С., Исогай Т. (2007). «Сигнальная последовательность и ловушка ключевого слова in silico для отбора полноразмерных кДНК человека, кодирующих секрецию или мембранные белки из библиотек олигокапированных кДНК». ДНК исследования. 12 (2): 117–26. Дои:10.1093 / dnares / 12.2.117. PMID 16303743.
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.