Гемоглобинопатия - Hemoglobinopathy - Wikipedia

Гемоглобинопатия
Другие именаГемоглобинопатии
СпециальностьГематология  Отредактируйте это в Викиданных

Гемоглобинопатия медицинский термин для группы заболевания крови и болезни, которые влияют красные кровяные тельца.[1]

Это может быть своего рода генетический дефект, приводящий к аномальной структуре одного из глобин цепочки гемоглобин молекула.[2] Гемоглобинопатии - это наследственные моногенные заболевания; в большинстве случаев они передаются по аутосомному содоминантный черты.[3] Общие гемоглобинопатии включают: серповидноклеточная анемия. Подсчитано, что 7% населения мира (420 миллионов) являются носителями, из которых 60% от общего числа и 70% являются патологическими в Африке. Гемоглобинопатии чаще всего встречаются у населения из Африки, Средиземноморского бассейна и Юго-Восточной Азии.

Гемоглобинопатии - это просто структурные аномалии самих белков глобина.[4] Талассемии, напротив, обычно приводят к недопроизводству нормального глобина белки, часто через мутации в регуляторных генах. Однако эти два состояния могут частично совпадать, поскольку некоторые состояния, вызывающие нарушения в белках глобина (гемоглобинопатия), также влияют на их выработку (талассемия). Таким образом, некоторые гемоглобинопатии также являются талассемиями, но большинство - нет.

Либо гемоглобинопатия, либо талассемия, либо и то, и другое могут вызывать анемия. Некоторые известные варианты гемоглобина, такие как серповидноклеточная анемия и врожденная дизэритропоэтическая анемия несут ответственность за заболевания и считаются гемоглобинопатиями. Однако многие варианты гемоглобина не вызывают патологии или анемии и поэтому часто не классифицируются как гемоглобинопатии, поскольку не считаются патологиями. Варианты гемоглобина являются частью нормального эмбриональный и плод развитие, но также могут быть патологические мутантные формы гемоглобина в численность населения, вызванные вариациями в генетике. Другие варианты не обнаруживаются патология, и поэтому считаются непатологическими вариантами.[5][6]

Шаблоны миграции

Щелочной электрофорез

Обычно при щелочном электрофорезе в порядке возрастания подвижности гемоглобины A2, E = O = C, G = D = S = Lepore, F, A, K, J, Bart's, N, I и H.

Как правило, серповидный тест (бисульфит натрия) проводится на аномальных гемоглобинах, мигрирующих в области S, чтобы увидеть, выпадают ли эритроциты в осадок в растворе.

Кислотный электрофорез

Обычно при кислотном электрофорезе в порядке увеличения подвижности наблюдаются гемоглобины F, A = D = G = E = O = Lepore, S и C.

Вот как с помощью этих двух методов выделяются и идентифицируются аномальные варианты гемоглобина. Например, Hgb G-Philadelphia будет мигрировать вместе с S при щелочном электрофорезе и будет мигрировать с A при кислотном электрофорезе, соответственно.

использование изоэлектрического фокусирования для определения количественных различий в синтезе цепи глобина и высокоэффективной жидкостной хроматографии, которая разделяет гемоглобины на основе их различного сродства к колонке

Классификация гемоглобинопатий

А) Качественный

Структурные аномалии

Варианты Hb: Варианты структуры гемоглобина - это качественные дефекты, которые вызывают изменение структуры (первичной, вторичной, третичной и / или четвертичной) молекулы гемоглобина. Большинство вариантов гемоглобина не вызывают заболевания и чаще всего обнаруживаются случайно или при скрининге новорожденных. Подмножество вариантов Hb может вызывать тяжелое заболевание при наследовании в гомозиготном или сложном гетерозиготном состоянии в сочетании с другим структурным вариантом или мутацией талассемии. Когда возникают клинические последствия, они могут включать анемию из-за гемолиза или полицитемию из-за изменения сродства к кислороду аномального гемоглобина. Общие примеры вариантов гемоглобина, связанных с гемолизом, включают серповидный Hb (Hb S) и Hb C. Варианты Hb обычно могут быть обнаружены методами анализа на основе белков; однако методы на основе ДНК могут потребоваться для вариантов с неоднозначными или необычными результатами анализа белков.

Основные функциональные последствия структурных вариантов гемоглобина можно классифицировать следующим образом:

  • Изменение физических свойств (растворимость): общие мутации бета-глобина могут изменять растворимость молекулы Hb: Hb S полимеризуется при деоксигенировании и Hb C кристаллизуется.[7]
  • Снижение стабильности белка (нестабильность): нестабильные варианты гемоглобина - это мутации, которые вызывают осаждение молекулы гемоглобина, спонтанно или при окислительном стрессе, что приводит к гемолитической анемии. Осажденный денатурированный гемоглобин может прикрепляться к внутреннему слою плазматической мембраны красных кровяных телец (RBC) и образовывать тельца Хайнца.[8]
  • Изменение сродства к кислороду: молекулы Hb с высоким или низким сродством к кислороду с большей вероятностью, чем обычно, принимают расслабленное (R, окси) или напряженное (T, дезокси) состояние, соответственно. Варианты с высоким сродством к кислороду (состояние R) вызывают полицитемию (например, Hb Chesapeake, Hb Montefiore). Варианты с низким сродством к кислороду могут вызывать цианоз (например, Hb Kansas, Hb Beth Israel).[9]
  • Окисление гемового железа: Мутации сайта связывания гема, особенно те, которые затрагивают консервативные проксимальные или дистальные остатки гистидина, могут производить М-гемоглобин, в котором атом железа в геме окисляется из состояния двухвалентного (Fe2 +) до трехвалентного (Fe3 + ) состояние, что приводит к метгемоглобинемии.[10]

Цепи глобина: Многие из клинически важных гемоглобинопатий вызваны миссенс-мутациями в кодирующей последовательности гена глобина (одиночные нуклеотидные замены, которые изменяют аминокислотную последовательность образующегося белка).

  1. Серповидноклеточная анемия ':'
  • распространенная наследственная гемоглобинопатия, вызванная точечной мутацией β-глобина, которая способствует полимеризации дезоксигенированного гемоглобина, что приводит к искажению эритроцитов, гемолитической анемии, обструкции микрососудов и ишемическому повреждению тканей.

Haeme

2. Нестабильный гемоглобин:

  • Метгемоглобинемия:
    • состояние, вызванное повышенным уровнем метгемоглобин в крови. Метгемоглобин - это форма Hb содержащий железо [Fe3+] форма железа. Сродство трехвалентного железа к кислороду нарушено. Связывание кислорода с метгемоглобином приводит к повысился сродство к кислороду в остальных участках гема, которые находятся в двухвалентном состоянии в пределах одной тетрамерной единицы гемоглобина.

Б) Количественный

Сумма отклонений

Вариация числа копий (например, делеция, дупликация, вставка) также является общей генетической причиной нарушений гемоглобина, также могут происходить сложные перестройки и слияния глобиновых генов.

  • Талассемии: Талассемии - это количественные дефекты, которые приводят к снижению уровней одного типа цепей глобина, создавая дисбаланс в соотношении альфа-подобных цепей и бета-подобных цепей. Как отмечалось выше, это соотношение обычно жестко регулируется, чтобы предотвратить накопление избыточных цепей глобина одного типа. Избыточные цепи, которые не могут включиться в Hb, образуют нефункциональные агрегаты, которые осаждаются внутри RBC. Это может привести к преждевременному разрушению эритроцитов в костном мозге (бета-талассемия) и / или в периферической крови (альфа-талассемия). Типы:
    • Альфа
    • Бета (мажор)
    • Бета (младший)

Варианты гемоглобина

Варианты гемоглобина не обязательно являются патологическими. Например, гемоглобин Валлетта и гемоглобин Марсель - это два варианта гемоглобина, которые не являются патологическими.

Эволюция

Некоторые гемоглобинопатии (а также связанные с ними заболевания, такие как дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ), похоже, дали эволюционное преимущество, особенно гетерозиготы, в районах, где малярия эндемичен. Паразиты малярии живут внутри красных кровяных телец, но слегка нарушают нормальную клеточную функцию. У пациентов, предрасположенных к быстрому выведению красных кровяных телец, это может привести к раннему разрушению клеток, инфицированных паразитом, и к увеличению шансов на выживание носителя признака.

Функции гемоглобина:

  • Транспорт кислорода из легких в ткани: это происходит из-за особого взаимодействия цепей глобина, которое позволяет молекуле поглощать больше кислорода в местах с повышенным содержанием кислорода и выделять кислород с низкой концентрацией кислорода.
  • Транспорт углекислого газа из тканей в легкие: конечным продуктом тканевого метаболизма является кислота, которая увеличивает ионы водорода в растворе. Ионы водорода соединяются с бикарбонаты производить воду и углекислый газ. Двуокись углерода поглощается гемоглобином, чтобы способствовать этой обратимой реакции.
  • Транспортировка оксид азота: Оксид азота является сосудорасширяющим средством. Это помогает регулировать сосудистую реакцию во время стресса, который возникает во время воспаления.

Патология и органические структурные аномалии могут привести к любому из следующих болезненных процессов:

  • Анемия из-за сокращения продолжительности жизни красных кровяных телец из-за снижения выработки клеток e. грамм. гемоглобин S, C и E.
  • Повышенное сродство к кислороду: красные кровяные тельца с трудом выделяют кислород в условиях гипоксии. Следовательно, костный мозг должен производить больше красных кровяных телец, и возникает полицитемия.
  • Нестабильные гемоглобины: красные кровяные тельца легко разрушаются при стрессе, происходит гемолиз с возможной желтухой.
  • Метгемоглобинемия: Железо в гемовой части гемоглобина легко окисляется, и это снижает способность гемоглобина связывать кислород. Образуется более деоксигенированный гемоглобин, и кровь становится синюшный.


Биология гемоглобина

Нормальные гемоглобины - Hbs человека представляют собой тетрамерные белки, состоящие из двух пар цепей глобина, каждая из которых содержит одну альфа-подобную (α-подобную) цепь и одну бета-подобную (β-подобную) цепь. Каждая глобиновая цепь связана с железосодержащей гемовой составляющей. На протяжении всей жизни синтез альфа-подобных и бета-подобных (также называемых не-альфа-подобных) цепей уравновешивается, так что их соотношение является относительно постоянным, и нет избытка любого типа.[13]

Конкретные альфа- и бета-подобные цепи, которые включаются в Hb, сильно регулируются во время развития:

  • Эмбриональные Hbs экспрессируются уже через четыре-шесть недель эмбриогенеза и исчезают примерно на восьмой неделе беременности, поскольку они замещаются плодным Hb.[14][15]Эмбриональные Hbs включают:
    • Hb Gower-1, состоящий из двух ζ-глобинов (дзета-глобинов) и двух ε-глобинов (эпсилон-глобинов) (ζ2ε2)
    • Hb Gower-2, состоящий из двух альфа-глобинов и двух эпсилон-глобинов (α2ε2)
    • Hb Portland, состоящий из двух дзета-глобинов и двух гамма-глобинов (ζ2γ2)
  • Фетальный Hb (Hb F) вырабатывается примерно с восьми недель беременности до рождения и составляет примерно 80 процентов Hb у доношенных новорожденных. Он снижается в течение первых нескольких месяцев жизни и в нормальном состоянии составляет <1 процента от общего гемоглобина к раннему детству. Hb F состоит из двух альфа-глобинов и двух гамма-глобинов (α2γ2).
  • Взрослый Hb (Hb A ) является преобладающим гемоглобином у детей в возрасте от шести месяцев и старше; он составляет 96-97% от общего гемоглобина у лиц без гемоглобинопатии. Он состоит из двух альфа-глобинов и двух бета-глобинов (α2β2).
  • Hb A2 это несовершеннолетний взрослый гемоглобин, который обычно составляет примерно 2,5–3,5% от общего гемоглобина с шестимесячного возраста. Он состоит из двух альфа-глобинов и двух дельта-глобинов (α2δ2).

Рекомендации

  1. ^ CDC (8 февраля 2019 г.). «Исследование гемоглобинопатий». Центры по контролю и профилактике заболеваний. Получено 2019-05-05.
  2. ^ "гемоглобинопатия " в Медицинский словарь Дорланда
  3. ^ Weatherall DJ, Клегг JB. Унаследованные нарушения гемоглобина: растущая глобальная проблема здравоохранения. Bull World Health Organ. 2001; 79 (8): 704-712.
  4. ^ «Гемоглобинопатии и талассемия». medicalassistantonlineprograms.org/.
  5. ^ «Варианты гемоглобина». Лабораторные тесты онлайн. Американская ассоциация клинической химии. 2007-11-10. Получено 2008-10-12.
  6. ^ Huisman THJ (1996). "Программа вариантов человеческого гемоглобина". Генный сервер Globin. Государственный университет Пенсильвании. Получено 2008-10-12.
  7. ^ Eaton, William A .; Хофрихтер, Джеймс (1990). «Серповидноклеточная полимеризация гемоглобина». Достижения в химии белков. 40: 63–279. Дои:10.1016 / S0065-3233 (08) 60287-9. ISBN  9780120342402. PMID  2195851.
  8. ^ Шривастава П., Каеда Дж., Ропер Д., Вуллиами Т., Бакли М., Луццатто Л. Тяжелая гемолитическая анемия, связанная с гомозиготным состоянием для нестабильного варианта гемоглобина (Hb Bushwick). Кровь. 1995 сен 1; 86 (5): 1977–82.
  9. ^ Перси М.Дж., Батт Н.Н., Кротти Г.М., Драммонд М.В., Харрисон С., Джонс Г.Л. и др. Выявление вариантов гемоглобина с высоким сродством к кислороду при обследовании больных эритроцитозом. Haematologica. 2009 сен 1; 94 (9): 1321–2.
  10. ^ Перси М.Дж., Батт Н.Н., Кротти Г.М., Драммонд М.В., Харрисон С., Джонс Г.Л. и др. Выявление вариантов гемоглобина с высоким сродством к кислороду при обследовании больных эритроцитозом. Haematologica. 2009Сент1; 94 (9): 1321–2.
  11. ^ Джозеф Бонаветура и Остин Риггс, март 1968 г., "Гемоглобин Канзас, человеческий гемоглобин с замещением нейтральной аминокислоты и аномальным кислородным равновесием", Журнал биологической химии, Vol. 243, № 5, выпуск от 10 марта, страницы 980-991.
  12. ^ "rs33948057". dbSNP. Национальный центр биотехнологической информации. Получено 7 февраля 2014.
  13. ^ Weatherall DJ. Новая генетика и клиническая практика, Oxford University Press, Oxford, 1991.
  14. ^ Huisman TH. Структура и функция нормальных и аномальных гемоглобинов. В: Клиническая гематология Байера, Хиггс Д.Р., Weatherall DJ (ред.), У. Сондерс, Лондон, 1993. стр.1.
  15. ^ Натараджан К., Таунс Т.М., Кутлар А. Нарушения структуры гемоглобина: серповидно-клеточная анемия и связанные с ней аномалии. В: Гематология Вильямса, 8-е изд., Каушанский К., Лихтман М.А., Бейтлер Э. и др. (Ред.), McGraw-Hill, 2010. p.ch.48.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы