CBR1 - CBR1

CBR1
Белок CBR1 PDB 1wma.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCBR1, CBR, SDR21C1, гкарбонилредуктаза 1
Внешние идентификаторыOMIM: 114830 MGI: 88284 ГомолоГен: 37524 Генные карты: CBR1
Номер ЕС1.1.1.197
Расположение гена (человек)
Хромосома 21 (человека)
Chr.Хромосома 21 (человека)[1]
Хромосома 21 (человека)
Геномное расположение CBR1
Геномное расположение CBR1
Группа21q22.12Начните36,069,941 бп[1]
Конец36,073,166 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE CBR1 209213 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

873

12408

Ансамбль

ENSG00000159228

ENSMUSG00000051483

UniProt

P16152

P48758

RefSeq (мРНК)

NM_001757
NM_001286789

NM_007620

RefSeq (белок)

NP_001273718
NP_001748

NP_031646

Расположение (UCSC)Chr 21: 36.07 - 36.07 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Карбонилредуктаза 1, также известен как CBR1, является фермент который у человека кодируется CBR1 ген.[4][5][6] Белок, кодируемый этим геном, относится к короткоцепочечным дегидрогеназы /редуктазы (SDR), которые функционируют как НАДФН -зависимый оксидоредуктазы имеющий широкую специфику для карбонил соединения, такие как хиноны, простагландины, и различные ксенобиотики. Альтернативно сплайсированные варианты транскриптов были найдены для этого гена.[4]

Функция

Карбонилредуктаза является одним из нескольких мономерных, НАДФН -зависимый оксидоредуктазы имеющий широкую специфичность для карбонильных соединений. Этот фермент широко распространен в тканях человека. Другой ген карбонилредуктазы, CBR3, лежит рядом с этим геном на хромосоме 21q.[4] CBR1 метаболизирует многие токсичные вещества окружающей среды. хиноны и фармакологически значимые субстраты, такие как противораковые доксорубицин.[7] Несколько исследований показали, что CBR1 играет защитную роль в окислительный стресс, нейродегенерация, и апоптоз.[8] Кроме того, CBR1 инактивирует липиды. альдегиды при окислительном стрессе в клетках. Следовательно, CBR1 может играть полезную роль в защите от повреждения клеток в результате окислительного стресса.[9]

Полиморфизмы

Современные два несинонимичных полиморфизма на CBR1 были идентифицированы. В CBR1 Полиморфизм V88I кодирует замену валина на изолейцин в положении 88 аминокислотной цепи. Исследования in vitro с рекомбинантными белками показывают, что изоформа CBR1 V88 имеет более высокий Vmax по отношению к субстратам. менадион (витамин К3) и даунорубицин.[10] Недавние исследования цитозолей печени человека показывают, что нетранслируемый полиморфизм в области 3'UTR CBR1 ген (rs9024)[11] связан с более высоким уровнем кардиотоксического метаболита доксорубицинола.[12]

Структура

Ген

Ген CBR1 человека отображается на хромосома 21 на q22.13, и включает 8 экзоны.[4]

Протеин

Фермент состоит из 277 аминокислота остатков и широко распространен в тканях человека, таких как печень, эпидермис, желудок, тонкий кишечник, почка, нейрональные клетки, и гладкие мышечные волокна.[13] Лучшие субстраты CBR1 - это хиноны, включая убихинон-1 и токоферолхинон (витамин Е ). Убихиноны (коэнзим Q ) являются составными частями дыхательная цепь, а токоферолхинон защищает липиды биологических мембран от перекисное окисление липидов, что указывает на то, что CBR1 может играть важную роль в качестве Снижение окисления катализатор в биологических процессах.[14]

Клиническое значение

CBR1, как сообщается, связан с опухоль прогрессия.[15] Подавление экспрессии CBR1 было связано с плохим прогнозом в матке. рак эндометрия и шейка матки плоскоклеточная карцинома.[15] Предыдущие исследования показали, что снижение экспрессии CBR1 связано с метастазами в лимфатические узлы и плохим прогнозом у пациентов. рак яичников, а индукция экспрессии CBR1 в опухолях яичников приводит к спонтанному уменьшению размера опухоли.[16]

Недавнее исследование показывает, что CBR1 ослабляет апоптоз и способствует выживанию клеток в β-клетка поджелудочной железы линии в условиях глюкотоксичности и глюколипотоксичности за счет уменьшения ROS поколение. Их данные показывают, что уровень экспрессии CBR1 и активность фермента снижены в островки поджелудочной железы выделен из мышей db / db, животная модель диабет 2 типа. Эти результаты предполагают, что CBR1 может играть роль в защите β-клеток поджелудочной железы от окислительный стресс в условиях глюкотоксичности или глюколипотоксичности, и его пониженная экспрессия или активность могут способствовать дисфункции β-клеток у мышей db / db или диабета 2 типа у человека.[13]

Кроме того, CBR1 может играть решающую роль в синтезе PGF2α у человека. амнион фибробласты, и кортизол способствует преобразованию PGE2 в PGF2α через рецептор глюкокортикоидов (GR) -опосредованная индукция CBR1 у человека амнион фибробласты. Стимулирующий эффект кортизола на экспрессию CBR1 может частично объяснять одновременное повышение уровня кортизола и PGF2α в ткани амниона человека с родами, и эти данные могут объяснять повышенную продукцию PGF2α в плодных оболочках до начала родов.[17]

Взаимодействия

CBR1 продемонстрировал взаимодействовать с участием Кортизол,[17] C2 домен,[18] и Флавоноид.[19]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000159228 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ а б c d «Ген Entrez: карбонилредуктаза 1 CBR1».
  5. ^ Лемье Н., Малфой Б., Форрест Г.Л. (январь 1993 г.). «Человеческая карбонилредуктаза (CBR), локализованная в полосе 21q22.1 с помощью флуоресцентной гибридизации высокого разрешения in situ, демонстрирует эффекты дозировки гена в клетках трисомии 21». Геномика. 15 (1): 169–72. Дои:10.1006 / geno.1993.1024. PMID  8432528.
  6. ^ Перссон Б., Каллберг И., Брей Дж. Э., Бруфорд Е., Деллапорта С. Л., Фавиа А. Д., Дуарте Р. Г., Йорнвалл Х., Кавана К. Л., Кедишвили Н., Кисиела М., Мазер Е., Минднич Р., Орчард С., Пеннинг TM, Торнтон Д. М., Адамски Дж. , Oppermann U (март 2009 г.). «Инициатива по номенклатуре SDR (короткоцепочечная дегидрогеназа / редуктаза и родственные ферменты)». Химико-биологические взаимодействия. 178 (1–3): 94–8. Дои:10.1016 / j.cbi.2008.10.040. ЧВК  2896744. PMID  19027726.
  7. ^ Wermuth B, Platts KL, Seidel A, Oesch F (апрель 1986 г.). «Карбонилредуктаза обеспечивает ферментативную основу детоксикации хинона у человека». Биохимическая фармакология. 35 (8): 1277–82. Дои:10.1016/0006-2952(86)90271-6. PMID  3083821.
  8. ^ Исмаил Э., Аль-Мулла Ф., Цучида С., Суто К., Мотли П., Харрисон П.Р., Бирни Г.Д. (март 2000 г.). «Карбонилредуктаза: новая функция модуляции метастазов». Исследования рака. 60 (5): 1173–6. PMID  10728668.
  9. ^ Maser E (февраль 2006 г.). «Нейропротекторная роль карбонилредуктазы?». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 340 (4): 1019–22. Дои:10.1016 / j.bbrc.2005.12.113. PMID  16406002.
  10. ^ Гонсалес-Коваррубиас В., Гош Д., Лахман С.С., Пендьяла Л., Бланко Дж. Г. (июнь 2007 г.). «Функциональный генетический полиморфизм карбонилредуктазы 1 человека (CBR1 V88I) влияет на каталитическую активность и аффинность связывания NADPH». Метаболизм и утилизация лекарств. 35 (6): 973–80. Дои:10.1124 / dmd.107.014779. ЧВК  2442771. PMID  17344335.
  11. ^ «Отчет о эталонном кластере SNP: rs9024». Entrez SNP. Национальный центр биотехнологической информации / Национальные институты здравоохранения.
  12. ^ Гонсалес-Коваррубиас В., Чжан Дж., Калабус Дж. Л., Реллинг М. В., Бланко Дж. Г. (февраль 2009 г.). «Фармакогенетика карбонилредуктазы 1 человека (CBR1) в печени от черных и белых доноров». Метаболизм и утилизация лекарств. 37 (2): 400–7. Дои:10.1124 / dmd.108.024547. ЧВК  2680526. PMID  19022938.
  13. ^ а б Rashid MA, Lee S, Tak E, Lee J, Choi TG, Lee JW, Kim JB, Youn JH, Kang I, Ha J, Kim SS (ноябрь 2010 г.). «Карбонилредуктаза 1 защищает β-клетки поджелудочной железы от апоптоза, вызванного окислительным стрессом, при глюкотоксичности и глюколипотоксичности». Свободная радикальная биология и медицина. 49 (10): 1522–33. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2010.08.015. PMID  20728534.
  14. ^ Вермут Б. (февраль 1981 г.). «Очистка и свойства НАДФН-зависимой карбонилредуктазы из головного мозга человека. Связь с простагландин-9-кеторедуктазой и ксенобиотической кетонредуктазой». Журнал биологической химии. 256 (3): 1206–13. PMID  7005231.
  15. ^ а б Мураками, А; Якабе, К; Ёсидоми, К. Sueoka, K; Nawata, S; Ёкояма, Y; Цучида, S; Аль-Мулла, Ф; Сугино, Н. (1 октября 2012 г.). «Снижение экспрессии карбонилредуктазы 1 способствует злокачественному поведению за счет индукции мезенхимального перехода эпителия и его клинического значения». Письма о раке. 323 (1): 69–76. Дои:10.1016 / j.canlet.2012.03.035. PMID  22542806.
  16. ^ Осава, Y; Ёкояма, Y; Сигето, Т; Футагами, М; Mizunuma, H (март 2015 г.). «Снижение экспрессии карбонилредуктазы 1 способствует росту и распространению рака яичников». Международный журнал онкологии. 46 (3): 1252–8. Дои:10.3892 / ijo.2014.2810. PMID  25572536.
  17. ^ а б Guo, C; Ванга, Вт; Лю, К; Myatt, L; Вс, К. (август 2014 г.). «Индукция синтеза PGF2α кортизолом через GR-зависимую индукцию CBR1 в фибробластах амниона человека». Эндокринология. 155 (8): 3017–24. Дои:10.1210 / en.2013-1848. ЧВК  4098009. PMID  24654784.
  18. ^ Яги, H; Конрой, П.Дж.; Люнг, EW; Закон, RH; Трапани, JA; Воскобойник, я; Whisstock, JC; Нортон, РС (16 октября 2015 г.). «Структурная основа Ca2 + -опосредованного взаимодействия домена перфорина C2 с липидными мембранами». Журнал биологической химии. 290 (42): 25213–26. Дои:10.1074 / jbc.m115.668384. ЧВК  4646173. PMID  26306037.
  19. ^ Нельсон, SH; Грюнебаум, H (апрель 1971 г.). «Дальнейшее исследование слэшеров на запястье». Американский журнал психиатрии. 127 (10): 1345–9. Дои:10.1176 / ajp.127.10.1345. PMID  5549925.

внешние ссылки

  • Человек CBR1 расположение генома и CBR1 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt: P16152 (Карбонилредуктаза [НАДФН] 1) на PDBe-KB.

дальнейшее чтение

  • Вирт Х, Вермут Б. (декабрь 1992 г.). «Иммуногистохимическая локализация карбонилредуктазы в тканях человека». Журнал гистохимии и цитохимии. 40 (12): 1857–63. Дои:10.1177/40.12.1453004. PMID  1453004.
  • Иназу Н., Рупп Б., Вирт Н., Вермут Б. (март 1992 г.). «Карбонилредуктаза из семенников человека: очистка и сравнение с карбонилредуктазой из головного мозга человека и семенников крысы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы. 1116 (1): 50–6. Дои:10.1016 / 0304-4165 (92) 90127-г. PMID  1540623.
  • Форрест Г.Л., Акман С., Дорошоу Дж., Ривера Х., Каплан В.Д. (октябрь 1991 г.). «Геномная последовательность и экспрессия клонированного гена карбонилредуктазы человека с активностью даунорубицинредуктазы». Молекулярная фармакология. 40 (4): 502–7. PMID  1921984.
  • Форрест Г.Л., Акман С., Круцик С., Пакстон Р.Дж., Спаркс Р.С., Дорошоу Дж., Фелстед Р.Л., Гловер С.Дж., Мохандас Т., Бачур Н.Р. (апрель 1990 г.). «Индукция гена карбонилредуктазы человека, расположенного на 21 хромосоме». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура и экспрессия гена. 1048 (2–3): 149–55. Дои:10.1016 / 0167-4781 (90) 90050-с. PMID  2182121.
  • Wermuth B, Platts KL, Seidel A, Oesch F (апрель 1986 г.). «Карбонилредуктаза обеспечивает ферментативную основу детоксикации хинона у человека». Биохимическая фармакология. 35 (8): 1277–82. Дои:10.1016/0006-2952(86)90271-6. PMID  3083821.
  • Wermuth B, Bohren KM, Heinemann G, von Wartburg JP, Gabbay KH (ноябрь 1988 г.). «Карбонилредуктаза человека. Анализ нуклеотидной последовательности кДНК и аминокислотной последовательности кодируемого белка». Журнал биологической химии. 263 (31): 16185–8. PMID  3141401.
  • Борен К.М., фон Вартбург JP, Вермут Б. (май 1987 г.). «Кинетика карбонилредуктазы головного мозга человека». Биохимический журнал. 244 (1): 165–71. Дои:10.1042 / bj2440165. ЧВК  1147968. PMID  3311025.
  • Вермут Б. (февраль 1981 г.). «Очистка и свойства НАДФН-зависимой карбонилредуктазы из головного мозга человека. Связь с простагландин-9-кеторедуктазой и ксенобиотической кетонредуктазой». Журнал биологической химии. 256 (3): 1206–13. PMID  7005231.
  • Вермут Б., Мадер-Хайнеманн Г., Эрнст Э. (март 1995 г.). «Клонирование и экспрессия карбонилредуктазы из семенников крысы». Европейский журнал биохимии / FEBS. 228 (2): 473–9. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1995.tb20286.x. PMID  7705364.
  • Крук М., Гош Д., Стрёмберг Р., Карлквист М., Йорнвалл Х. (январь 1993 г.). «Карбоксиэтиллизин в белке: нативная карбонилредуктаза / НАДФ (+) - зависимая простагландиндегидрогеназа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 90 (2): 502–6. Bibcode:1993ПНАС ... 90..502К. Дои:10.1073 / пнас.90.2.502. ЧВК  45691. PMID  8421682.
  • Лемье Н., Малфой Б., Форрест Г.Л. (январь 1993 г.). «Человеческая карбонилредуктаза (CBR), локализованная в полосе 21q22.1 с помощью флуоресцентной гибридизации высокого разрешения in situ, демонстрирует эффекты дозировки гена в клетках трисомии 21». Геномика. 15 (1): 169–72. Дои:10.1006 / geno.1993.1024. PMID  8432528.
  • Ватанабе К., Сугавара С., Оно А., Фукузуми Ю., Итакура С., Ямазаки М., Таширо Х., Осогава К., Соеда Е., Номура Т. (август 1998 г.). «Картирование новой карбонилредуктазы человека, CBR3 и рибосомных псевдогенов на хромосоме 21q22.2 человека». Геномика. 52 (1): 95–100. Дои:10.1006 / geno.1998.5380. PMID  9740676.
  • Тингли Дж. Н., Вермут Б. (февраль 1999 г.). «Идентификация реактивного остатка цистеина (Cys227) в карбонилредуктазе человека». Европейский журнал биохимии / FEBS. 260 (1): 9–14. Дои:10.1046 / j.1432-1327.1999.00089.x. PMID  10091578.
  • Finckh C, Atalla A, Nagel G, Stinner B, Maser E (январь 2001 г.). «Экспрессия и снижение активности NNK карбонилредуктазы и 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы типа 1 в легких человека». Химико-биологические взаимодействия. 130-132 (1–3): 761–73. Дои:10.1016 / S0009-2797 (00) 00306-9. PMID  11306092.
  • Бальч Б., Кирхнер Л., Кэрнс Н., Фунтулакис М., Любец Г. (2002). «Повышенные уровни белка в мозге карбонилредуктазы и алкогольдегидрогеназы при синдроме Дауна и болезни Альцгеймера». Журнал нейронной передачи. Дополнение (61): 193–201. Дои:10.1007/978-3-7091-6262-0_15. ISBN  978-3-211-83704-7. PMID  11771743.
  • Скалова Л., Нобилис М., Сотакова Б., Кондрова Е., Савлик М., Всол В., Пичард-Гарсия Л., Мазер Е. (июль 2002 г.). «Карбонильное восстановление потенциальных цитостатических препаратов бенфлурона и 3,9-диметоксибенфлурона у человека in vitro». Биохимическая фармакология. 64 (2): 297–305. Дои:10.1016 / S0006-2952 (02) 01068-7. PMID  12123751.
  • Cheon MS, Shim KS, Kim SH, Hara A, Lubec G (июль 2003 г.). «Уровни белков генов, кодируемых на хромосоме 21 в мозге плода с синдромом Дауна: оспаривание гипотезы эффекта дозировки гена (Часть IV)». Аминокислоты. 25 (1): 41–7. Дои:10.1007 / s00726-003-0009-9. PMID  12836057. S2CID  52799223.